Cymbalta, il cui principio attivo è la Duloxetina, trova indicazione nel trattamento del disturbo depressivo maggiore, del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti, e del disturbo d’ansia generalizzato.

La Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina ( 5-HT ) e di noradrenalina ( NA ). La Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici.
La Duloxetina aumenta in maniera dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e di noradrenalina in varie aree cerebrali in modelli animali.
La Duloxetina, inoltre, normalizza la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico ed infiammatorio, e attenua l’atteggiamento verso il dolore in un modello di dolore persistente. L’azione inibitoria di Duloxetina sul dolore è ritenuta essere il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso centrale.

Disturbo depressivo maggiore

Cymbalta è stato studiato in un programma clinico comprendente 3.158 pazienti ( 1.285 pazienti/anno di esposizione ) che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la depressione maggiore. L’efficacia di Cymbalta al dosaggio raccomandato di 60 mg una volta al giorno è stata dimostrata in tutti e tre gli studi clinici in acuto a dosaggio fisso, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo effettuati su pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore. Complessivamente, l’efficacia di Cymbalta è stata dimostrata con dosaggi giornalieri tra 60 e 120 mg in 5 su 7 studi clinici in acuto a dosaggio fisso, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo effettuati su pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore.
Cymbalta ha dimostrato una superiorità statistica sul placebo, misurata come miglioramento del punteggio totale alla scala HM-D ( Hamilton Depression Rating Scale ) a 17 item ( che comprende sia i sintomi somatici sia quelli emotivi della depressione ).
Anche i tassi di risposta e di remissione sono stati statisticamente e significativamente più alti con Cymbalta rispetto al placebo. Solo una piccola parte dei pazienti compresi negli studi clinici principali aveva una grave depressione ( HAM-D di base maggiore di 25 ).
In uno studio di prevenzione della ricaduta, i pazienti che rispondevano ad un trattamento acuto a 12 settimane con Cymbalta in aperto a 60 mg una volta al giorno sono stati randomizzati a ricevere sia Cymbalta 60 mg una volta al giorno che placebo per un ulteriore periodo di 6 mesi. Cymbalta 60 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo ( p=0.004 ) per quanto concerne l’esito principale, la prevenzione della ricaduta depressiva, misurata come tempo intercorso per la ricaduta. L’incidenza della ricaduta durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco fu, rispettivamente, del 17% e del 29% per Duloxetina e placebo.
Durante un trattamento di 52 settimane in doppio cieco controllato con placebo, i pazienti con disturbo depressivo maggiore ricorrente trattati con Duloxetina avevano un periodo di tempo senza sintomatologia significativamente più lungo ( p inferiore a 0.001 ) rispetto ai pazienti randomizzati a placebo. Tutti i pazienti avevano precedentemente risposto alla Duloxetina durante un trattamento in aperto ( da 28 a 34 settimane ) alla dose da 60 a 120 mg al giorno. Durante la fase di trattamento di 52 settimane in doppio cieco controllato con placebo il 14.4% dei pazienti trattati con Duloxetina e il 33.1% dei pazienti trattati con placebo presentavano una ricomparsa dei loro sintomi depressivi ( p inferiore a 0.001 ).
L’effetto di Cymbalta 60 mg una volta al giorno nei pazienti depressi anziani ( maggiore o uguale a 65 anni ) è stato specificamente verificato in uno studio che ha mostrato una differenza statisticamente significativa nella riduzione del punteggio della scala HAM-D 17 nei pazienti trattati con Duloxetina rispetto a quelli con placebo. La tollerabilità di Cymbalta 60 mg una volta al giorno nei pazienti anziani è stata paragonabile a quella osservata negli adulti più giovani. Tuttavia, i dati sui pazienti anziani trattati con la dose massima ( 120 mg al giorno ) sono limitati e pertanto viene raccomandata cautela nel trattamento di questa popolazione di pazienti.

Disturbo d’ansia generalizzato

Cymbalta ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa nei confronti del placebo in 5 su 5 studi comprendenti 4 studi in acuto randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e uno studio di prevenzione delle ricadute in pazienti adulti con disturbo d’ansia generalizzato.
Cymbalta ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa al placebo misurata come miglioramento del punteggio totale alla scala HMA-A ( Hamilton Anxiety Scale ) e del punteggio relativo al deficit di funzionamento globale alla Sheehan Disability Scale ( SDS ). Anche le percentuali di risposta e di remissione sono state più alte con Cymbalta rispetto al placebo. Cymbalta ha mostrato risultati di efficacia comparabili a Venlafaxina in termini di miglioramento del punteggio totale alla scala HAM-A.
In uno studio di prevenzione delle ricadute, i pazienti che rispondevano a un trattamento acuto con Cymbalta in aperto a 6 mesi sono stati randomizzati a ricevere sia Cymbalta che placebo per un ulteriore periodo di 6 mesi. L’impiego di Cymbalta da 60 mg fino a 120 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa in confronto al placebo ( p inferiore a 0.001 ) per quanto concerne la prevenzione delle ricadute, misurata come tempo intercorso per la ricaduta. L’incidenza delle ricadute durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco è stata del 14% con Cymbalta e del 42% con placebo.

Dolore neuropatico diabetico periferico

L’efficacia di Cymbalta come trattamento per il dolore neuropatico diabetico è stata accertata in 2 studi randomizzati, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti ( età compresa tra 22 e 88 anni ) sofferenti per dolore neuropatico diabetico per almeno 6 mesi. Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore. Il risultato clinico primario è stato la media settimanale del dolore medio nelle 24 ore, misurato con una scala di Likert a 11 punti in un diario giornaliero compilato dai pazienti.
In entrambi gli studi, Cymbalta 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore in confronto al placebo. In alcuni pazienti l’effetto è stato evidente nella prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non è stata significativa. Circa il 65% dei pazienti trattati con Duloxetina, rispetto al 40% di quelli trattati con placebo, ha registrato una riduzione del dolore riferito di almeno il 30%. I valori corrispondenti a una riduzione del dolore di almeno il 50% sono stati, rispettivamente, 50% e 26%. Le percentuali di risposta clinica ( miglioramento del dolore del 50% o maggiore ) sono state analizzate in base al fatto se il paziente avesse presentato o meno sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti che non avevano mostrato sonnolenza, la risposta clinica è stata osservata nel 47% dei pazienti che avevano ricevuto Duloxetina e nel 27% dei pazienti trattati con placebo. Le percentuali di risposta clinica nei pazienti che avevano mostrato sonnolenza sono state il 60% con Duloxetina e il 30% con placebo. I pazienti che non avevano dimostrato una riduzione del dolore del 30% entro 60 giorni difficilmente hanno raggiunto questo livello nel corso dell’ulteriore trattamento.
In uno studio in aperto non-controllato a lungo termine, la riduzione del dolore nei pazienti che avevano risposto all’ottava settimana di trattamento in acuto con Cymbalta 60 mg in un’unica somministrazione giornaliera è stata mantenuta nei successivi 6 mesi come misurato attraverso le variazioni nel campo del dolore medio nelle 24 ore del questionario BPI ( Brief Pain Inventory ).

Proprietà farmacocinetiche

Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. La Duloxetina è ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione ( CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6 ), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di Duloxetina dimostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto ( generalmente del 50-60% ), in parte dovuta al sesso, età, condizione riguardo al fumo e situazione del metabolita CYP2D6.

Assorbimento - La Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di Duloxetina varia dal 32% all’80% ( in media del 50% ). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento ( circa l’11% ). Queste variazioni non hanno alcuna rilevanza clinica.

Distribuzione - La Duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il 96%. La Duloxetina si lega sia all’albumina che all’alfa-1 glicoproteina acida. Il legame con le proteine non è influenzato dall’alterazione della funzionalità renale o epatica.

Biotrasformazione - La Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nell’urina. Entrambi i citocromi P450-2D6 e 1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4-idrossi Duloxetina ed il solfato coniugato del 5-idrossi 6-metossi Duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di Duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di Duloxetina nei pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica. Dati limitati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di Duloxetina sono più alti.

Eliminazione - L’emivita di eliminazione della Duloxetina varia da 8 a 17 ore ( in media, 12 ore ). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di Duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora ( in media, 36 l/ora ). Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di Duloxetina varia da 33 a 261 l/ora ( in media, 101 l/ora ).

Sesso - Tra maschi e femmine sono state identificate differenze farmacocinetiche ( la clearance plasmatica apparente è circa il 50% più bassa nelle femmine ). In base alla sovrapposizione nella variabilità della clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la raccomandazione di usare un dosaggio più basso nei pazienti di sesso femminile.

Età - Differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle anziane ( età maggiore o uguale a 65 anni ) ( nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25% e l’emivita è più lunga di circa il 25% ), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio. Come raccomandazione generale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani.

Alterazione della funzionalità renale - I pazienti con malattia renale allo stadio terminale ( ESRD ) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax e dell’AUC di Duloxetina 2 volte più alti rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della Duloxetina sono limitati.

Alterazione della funzionalità epatica - L’epatopatia di grado moderato ( di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh ) influenza le proprietà farmacocinetiche di Duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di Duloxetina risulta essere più bassa del 79%, l’emivita terminale apparente è 2.3 volte più lunga e l’AUC è 3.7 volte più elevata rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica della Duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica di grado lieve o grave.

Donne durante l’allattamento - La distribuzione di Duloxetina è stata studiata in 6 donne che allattavano e che si trovavano nel post-partum da almeno 12 settimane. La Duloxetina è stata ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo steady-state nel latte materno sono state circa 1/4 di quelle presenti nel plasma. La quantità di Duloxetina nel latte materno è stata circa 7 mcg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno. L’allattamento non ha influenzato la farmacocinetica della Duloxetina.

Posologia e modo di somministrazione

Adulti

Disturbo depressivo maggiore: il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato è 60 mg una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggi superiori ai 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. Tuttavia, non c’è evidenza clinica che suggerisca che i pazienti non rispondenti al dosaggio iniziale raccomandato possano beneficiare di ulteriori innalzamenti della dose.
La risposta terapeutica si osserva abitualmente dopo 2 - 4 settimane di trattamento. Dopo consolidamento della risposta antidepressiva, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare la ricaduta. Nei pazienti con una storia di ripetuti episodi di depressione maggiore e che rispondono alla Duloxetina, può essere preso in considerazione un ulteriore trattamento a lungo termine con dosaggio da 60 a 120 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato: il dosaggio di partenza raccomandato nei pazienti con disturbo d’ansia generalizzato è 30 mg una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Nei pazienti che presentano una risposta insufficiente il dosaggio deve essere aumentato a 60 mg, che è la dose di mantenimento abituale nella maggior parte dei pazienti. Nei pazienti con co-morbilità per il disturbo depressivo maggiore, il dosaggio di partenza e di mantenimento è 60 mg una volta al giorno.
Negli studi clinici, dosaggi fino a 120 mg al giorno hanno dimostrato di essere efficaci e sono stati valutati da un punto di vista della sicurezza. Nei pazienti con insufficiente risposta a 60 mg, possono pertanto essere considerati aumenti fino a 90 mg o a 120 mg. Un aumento del dosaggio deve essere effettuato in base alla risposta clinica ed alla tollerabilità. Dopo il consolidamento della risposta, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare una ricaduta.

Dolore neuropatico diabetico periferico: il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato è 60 mg al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggi superiori ai 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno somministrata in dosi equamente suddivise, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. La concentrazione plasmatica di Duloxetina mostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto. Pertanto, alcuni pazienti che rispondono insufficientemente ai 60 mg possono trarre beneficio da un dosaggio più alto.
La risposta al trattamento deve essere valutata dopo 2 mesi. Dopo questo periodo di tempo, nei pazienti con risposta iniziale inadeguata è improbabile una risposta aggiuntiva. Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente ( almeno ogni tre mesi ).

Modo di somministrazione: per uso orale.

Pazienti anziani - Non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio solamente in base all’età. Tuttavia, come con qualsiasi medicinale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani, specialmente nel disturbo depressivo maggiore con Cymbalta 120 mg al giorno, per il quale i dati sono limitati.

Bambini e adolescenti - La Duloxetina non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia.

Alterazione della funzionalità epatica - Cymbalta non deve essere usato nei pazienti con epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica.

Alterazione della funzionalità renale - Nei pazienti con lieve o moderata disfunzione renale ( clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min ) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. Cymbalta non deve essere usato nei pazienti con alterazione grave della funzionalità renale ( clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min ).

Sospensione del trattamento

La sospensione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con Cymbalta la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno 1-2 settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione. Se a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, è da considerare la possibilità di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale.

Controindicazioni

Cymbalta è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Inoltre, Cymbalta non deve essere somministrato in modo concomitante con gli inibitori della monoamino-ossidasi ( IMAO ) non-selettivi ed irreversibili.
Cymbalta non deve essere usato in associazione con Fluvoxamina, Ciprofloxacina o Enoxacina ( potenti inibitori di CYP1A2 ) poiché l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di Duloxetina.
Cymbalta è controindicato nei pazienti con epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica, e nel caso di grave alterazione della funzionalità renale ( clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min ).
L’inizio del trattamento con Cymbalta è controindicato nei pazienti con ipertensione non-controllata, che potrebbe esporre i pazienti a un potenziale rischio di crisi ipertensiva.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Mania e convulsioni - Cymbalta deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni.

Midriasi - La midriasi è stata riportata in associazione con la Duloxetina, perciò deve essere usata cautela quando Cymbalta viene prescritto a pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelli a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Pressione sanguigna e frequenza cardiaca - In alcuni pazienti la Duloxetina è stata associata a un aumento della pressione sanguigna e ipertensione clinicamente significativa. Questo può essere dovuto all’effetto noradrenergico di Duloxetina. Con la Duloxetina sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto nei pazienti con ipertensione preesistente. Pertanto, nei pazienti con accertata ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna, specialmente durante il primo mese di trattamento.
La Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da un’aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna. Deve inoltre essere usata cautela quando la Duloxetina viene somministrata insieme a medicinali che possono alterare il suo metabolismo.
Nei pazienti che durante terapia con Duloxetina presentano un aumento della pressione sanguigna mantenuto nel tempo deve essere considerata o una riduzione della dose, o una graduale interruzione del trattamento. La terapia con Duloxetina non deve essere iniziata nei pazienti con ipertensione non-controllata.

Alterazione della funzionalità renale - Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale in emodialisi ( clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min ) le concentrazioni plasmatiche di Duloxetina risultano aumentate.

Impiego con antidepressivi - Si deve osservare cautela quando Cymbalta viene usato in associazione con antidepressivi. In particolare, non è raccomandata l’associazione con gli IMAO selettivi e reversibili.

Erba di S. Giovanni - Le reazioni avverse possono essere più comuni durante l’uso di Cymbalta in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni ( Hypericum perforatum ).

Disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato - La depressione si associa a un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio ( eventi correlati al suicidio ). Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa della malattia. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o nelle successive, i pazienti devono essere strettamente controllati fino a quando non si verifica tale miglioramento. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione.
Altre condizioni psichiatriche per le quali viene prescritto Cymbalta possono essere associate anche con un aumentato rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, queste situazioni patologiche possono coesistere con il disturbo depressivo maggiore. Pertanto le stesse precauzioni adottate durante il trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore devono essere osservate durante il trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici.
I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un significativo grado di pensieri suicidari prima dell’inizio del trattamento sono noti per essere a rischio più elevato di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo. Durante la terapia con Duloxetina o entro poco tempo dalla sospensione del trattamento sono stati riportati casi di pensieri suicidari e comportamenti suicidari.
Una stretta sorveglianza dei pazienti, e in particolare di quelli ad alto rischio, deve accompagnare la terapia farmacologica specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti ( o chi si prende cura di loro ) devono essere avvisati della necessità di controllare e di riferire immediatamente al medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di insoliti cambiamenti comportamentali, qualora questi sintomi si manifestino.

Dolore neuropatico diabetico periferico - Come con altri medicinali aventi simile azione farmacologica ( antidepressivi ), durante la terapia con Duloxetina o entro poco tempo dalla sospensione del trattamento sono stati riportati casi isolati di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari.

Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età - Nessun studio clinico è stato effettuato con Duloxetina nei pazienti pediatrici. Cymbalta non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti correlati al suicidio ( tentativi di suicidio e pensieri suicidari ) ed atteggiamento ostile ( soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira ) sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Se, in base alla necessità clinica, viene comunque presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, nei bambini e negli adolescenti non ci sono dati sulla sicurezza nel lungo termine relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale.

Emorragie - Con l’assunzione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ( SSRI ) e di inibitori della ricaptazione della eerotonina e noradrenalina ( SNRI ) sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o medicinali noti per avere effetti sulla funzionalità piastrinica, e nei pazienti con accertate tendenze al sanguinamento.

Iposodiemia - Durante la somministrazione di Cymbalta è stata riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nei soggetti anziani. Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, così come in pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti trattati con diuretici. L’iposodiemia può essere dovuta a una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico ( SIADH ).

Sospensione del trattamento - I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto, specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca. In studi clinici, eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si sono verificati in circa il 45 % dei pazienti trattati con Cymbalta e nel 23 % dei pazienti trattati con placebo.
Il rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SNRI possono dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Generalmente questi sintomi sono di intensità variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere di intensità grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi in pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una dose. Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati ( 2-3 mesi o più ). Si consiglia pertanto che la Duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non-inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessità del paziente.

Pazienti anziani - Ci sono dati limitati sull’uso di Cymbalta 120 mg nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore. Pertanto, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani con il massimo dosaggio. I dati sull’uso di Cymbalta nei pazienti anziani con disturbo d’ansia generalizzato sono limitati.

Acatisia, irrequietezza psicomotoria - L’uso di Duloxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduto o immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso.

Epatite o aumentati valori degli enzimi epatici - Con Duloxetina sono stati riportati casi di danno epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici ( oltre 10 volte il limite normale superiore ), epatite ed ittero. La maggior parte dei casi si è verificata durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico è stato essenzialmente epatocellulare. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con altri medicinali che possono provocare un danno epatico.

Saccarosio - Le capsule rigide gastroresistenti di Cymbalta contengono saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

Medicinali per il SNC - Il rischio di usare Duloxetina in associazione con altri medicinali attivi sul sistema nervoso centrale ( SNC ) non è stato valutato in maniera sistematica. Pertanto, si consiglia cautela quando Cymbalta viene assunto in associazione con altri medicinali e altre sostanze che agiscono a livello centrale, inclusi l’alcol ed i medicinali sedativi ( ad esempio benzodiazepine, morfino-mimetici, antipsicotici, Fenobarbitale, antistaminici sedativi ).

Inibitori della monoamino-ossidasi - A causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, la Duloxetina non deve essere usata in associazione con gli IMAO non-selettivi ed irreversibili, o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. In base all’emivita di Duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di Cymbalta prima di iniziare il trattamento con un IMAO. Il rischio di comparsa della sindrome serotoninergica è più basso con gli IMAO selettivi e reversibili, come la Moclobemide. Comunque, l’uso di Cymbalta in associazione con un IMAO selettivo e reversibile non è raccomandato.

Sindrome serotoninergica - In rari casi, nei pazienti che assumono SSRI ( ad esempio Paroxetina, Fluoxetina ) in associazione con medicinali serotoninergici è stata riportata sindrome serotoninergica. Si consiglia cautela se Cymbalta viene usato contemporaneamente con antidepressivi serotoninergici come gli SSRI, triciclici come Clomipramina o Amitriptilina, Erba di S. Giovanni ( Hypericum perforatum ), Venlafaxina o triptani, Tramadolo, Petidina e Triptofano.

Effetti di Duloxetina su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP1A2 - La farmacocinetica della Teofillina, un substrato di CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea di Duloxetina ( 60 mg due volte al giorno ).

Medicinali metabolizzati dal CYP2D6 - La Duloxetina è un inibitore moderato del CYP2D6. Quando la Duloxetina è stata somministrata a un dosaggio di 60 mg due volte al giorno in associazione con una singola dose di Desipramina, un substrato di CYP2D6, l’AUC di Desipramina è aumentato di 3 volte. La somministrazione contemporanea di Duloxetina ( 40 mg due volte al giorno ) aumenta l’AUC allo steady state di Tolterodina ( 2 mg due volte al giorno ) del 71 % ma non influenza le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5-idrossile, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Si consiglia cautela se Cymbalta è somministrato in associazione con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 ( Risperidone, antidepressivi triciclici come Nortriptilina, Amitriptilina ed Imipramina ), in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico ( così come Flecainide, Propafenone e Metoprololo ).

Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei - I risultati di studi in vitro hanno dimostrato che la Duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo.

Anticoagulanti ed agenti antipiastrinici - Deve essere usata cautela quando la Duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento attribuibile a un’interazione farmacodinamica. Inoltre, quando Duloxetina è stata somministrata a pazienti in trattamento con Warfarin sono stati riferiti aumenti dei valori INR. Tuttavia, la somministrazione di Duloxetina in associazione con Warfarin in condizioni di equilibrio, in volontari sani, come parte di uno studio di farmacologia clinica, non ha dato luogo a una variazione clinicamente significativa del valore INR dal basale o della farmacocinetica di R-Warfarin o S-Warfarin.

Effetti di altri medicinali su Duloxetina

Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2 - La somministrazione di Duloxetina in associazione con antiacidi contenenti Alluminio e Magnesio o di Duloxetina con Famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell’assorbimento di Duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg.

Inibitori del CYP1A2 - Poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo della Duloxetina, è probabile che l’uso di Duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di Duloxetina. La Fluvoxamina ( 100 mg una volta al giorno ), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di Duloxetina di circa il 77 % ed ha aumentato di 6 volte l’AUC ( 0-t ). Pertanto Cymbalta non deve essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la Fluvoxamina.

Induttori del CYP1A2 - Studi di analisi della farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di Duloxetina quasi del 50% più basse rispetto ai non fumatori.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza - Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Duloxetina in donne in gravidanza. Studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva per l’esposizione a concentrazioni sistemiche ( AUC ) di Duloxetina più basse rispetto all’esposizione clinica massimale. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Come con altri medicinali serotoninergici, sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo un uso materno di Duloxetina in prossimità del parto. Cymbalta deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne devono essere informate di riferire al proprio medico dell’inizio di una gravidanza o dell’intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia.

Allattamento - Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento, che non allattavano al seno i propri bambini, Duloxetina viene scarsamente eliminata nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0.14% della dose materna. Poiché la sicurezza di Duloxetina nei neonati non è nota, l’uso di Cymbalta durante l’allattamento al seno non è raccomandato.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’assunzione di Cymbalta può associarsi a un’azione sedativa e a capogiro. I pazienti devono essere avvertiti di evitare di svolgere compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli o usare macchinari nel caso in cui presentino sedazione o capogiro.

Effetti indesiderati

Esistono reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo ( per un totale di 6.828 pazienti, di cui 4.199 con Duloxetina e 2.629 con placebo ) nella depressione, nel disturbo d’ansia generalizzato e nel dolore neuropatico diabetico. Nei pazienti trattati con Cymbalta le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: nausea, cefalea, secchezza delle fauci, sonnolenza e capogiro. Tuttavia, la maggioranza delle reazioni avverse comuni si è presentata da lieve a moderata, generalmente sono iniziate precocemente durante la terapia e la maggior parte di esse tendeva a ridursi con il proseguimento della terapia.

Valutazione della frequenza: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ), comune ( maggiore o uguale a 1/100 e minore di 1/10 ), non-comune ( maggiore o uguale a 1/1.000 e minore di 1/100 ), raro ( maggiore o uguale a 1/10.000 e minore di 1/1.000 ), molto raro ( minore di 1/10.000 ), non-nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili ).

Infezioni ed infestazioni: Non-comune: laringite; - Disturbi del sistema immunitario: Raro: reazione anafilattica, disturbo di ipersensibilità; - Patologie endocrine: Raro: ipotiroidismo; - Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Comune: diminuzione dell’appetito; Non-comune: iperglicemia ( specialmente nei pazienti diabetici ); Raro: disidratazione, iposodiemia; Frequenza non-nota: SIADH; Disturbi psichiatrici: Comune: insonnia, agitazione, diminuzione della libido, ansia, orgasmo anormale, sogni anormali; Non-comune: disturbo del sonno, bruxismo, disorientamento, apatia; Raro: mania, allucinazioni, comportamento aggressivo e ira; Frequenza non-nota: ideazione suicidaria, comportamento suicidarlo; Patologie del sistema nervoso: Molto comune: cefalea ( 14.3% ), sonnolenza ( 10.7% ), capogiro ( 10.2% ); Comune: tremore, parestesia; Non-comune: mioclono, nervosismo, disturbo dell’attenzione, letargia, disgeusia, discinesia, sindrome delle gambe senza riposo, scarsa qualità del sonno; Raro: convulsioni; Frequenza non-nota: sindrome serotoninergica, sintomi extrapiramidali, acatisia, irrequietezza psicomotoria; - Patologie dell’occhio: Comune: visione offuscata; Non-comune: midriasi, disturbi visivi; Raro: glaucoma; - Patologie dell’orecchio e del labirinto: Comune: tinnito; Non-comune: vertigini, otalgia; - Patologie cardiache: Comune: palpitazioni; Non-comune: tachicardia, aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione striale; - Patologie vascolari: Comune: vampate; Non-comune: aumento della pressione sanguigna; estremità fredde; ipotensione ortostatica; sincope; Frequenza non-nota: ipertensione; crisi ipertensive; - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comune: sbadigli; Non-comune: costrizione alla gola; epistassi; - Patologie gastrointestinali: Molto comune: nausea ( 24.3% ), secchezza della bocca ( 12.8% ); Comune: stipsi, diarrea, vomito, dispepsia, flatulenza; Non-comune: gastroenterite, eruttazione, gastrite; Raro: stomatite, alitosi, ematochezia; Frequenza non-nota: emorragia gastrointestinale; Patologie epatobiliari: Non-comune: enzimi epatici elevati ( ALT, AST, fosfatasi alcalina ), epatite, danno epatico acuto; Frequenza non-nota: ittero; insufficienza epatica; Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: aumentata sudorazione, eruzione cutanea; Non-comune: sudorazioni notturne, orticaria, dermatite da contatto, sudorazione fredda, reazioni di fotosensibilità, aumentata tendenza a sviluppare lividi; Frequenza non-nota: edema angioneurotico, sindrome di Stevens-Johnson; - Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: dolore muscolo-scheletrico, rigidità muscolare, spasmo muscolare; Non-comune: contrazione muscolare; Raro: trisma; - Patologie renali e urinarie: Non-comune: ritenzione urinaria, disuria, difficoltà ad iniziare la minzione, nicturia, poliuria, ridotto flusso urinario; Raro: odore alterato delle urine; - Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Comune: disfunzione erettile; Non-comune: disturbi dell’eiaculazione, eiaculazione ritardata, disfunzioni di natura sessuale, emorragia a carico dell’apparato riproduttivo femminile; Raro: sintomi della menopausa; - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: affaticamento, dolore addominale; Non-comune: sensazione di anormalità, sensazione di freddo, sete, brividi di freddo, malessere, sensazione di caldo, disturbo della deambulazione; Frequenza non-nota: dolore toracico; - Esami diagnostici: Comune: riduzione di peso; Non-comune: aumento di peso, aumento della creatina fosfochinasi; Raro: aumento della colesterolemia.

La sospensione della terapia con Duloxetina ( specialmente quando avviene in maniera brusca ) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio ( compresa la parestesia ), disturbi del sonno ( compresi insonnia e sogni vividi ), affaticamento, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini.
Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con Duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose.

In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con Duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con Duloxetina. Il valore di HbA1c è risultato stabile sia nei pazienti trattati con Duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che è durata fino a 52 settimane, c’è stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con Duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio è stato maggiore dello 0.3% nel gruppo trattato con Duloxetina. C’è stato anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con Duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine.

Nei pazienti trattati con Duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con Duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR, QRS, o QTcB ( intervallo QT corretto con la formula di Bazett ).

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Duloxetina a dosi di 5.400 mg, da sola o in combinazione con altri medicinali. Si sono verificati alcuni decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari medicinali, ma anche con Duloxetina da sola a una dose di circa 1.000 mg. I segni e i sintomi di sovradosaggio ( con Duloxetina da sola o in associazione con altri medicinali ) comprendono: sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia.
Non è conosciuto un antidoto specifico per Duloxetina, ma se dovesse manifestarsi una sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico ( come quello con Ciproeptadina e/o il controllo della temperatura ). Deve essere mantenuta la pervietà delle vie respiratorie. Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di supporto e sintomatiche. Il lavaggio gastrico può essere indicato se viene effettuato poco dopo l’ingestione o in pazienti sintomatici.
Il Carbone attivo può essere utile nel ridurre l’assorbimento.
La Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio è improbabile che siano di beneficio. ( Xagena_2010 )

Fonte: Scheda tecnica di Cymbalta, 2010



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