Pradaxa trova indicazione nella prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.
Ogni capsula rigida contiene 75 mg di Dabigatran etexilato come mesilato.

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, Dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in Dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.
Poiché la trombina ( proteasi della serina ) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.
Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Allo stato stazionario ( dopo 3 giorni ) la media geometrica della concentrazione plasmatica di Dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 220 mg di Dabigatran etexilato, è stata di 70.8 ng/ml, con un intervallo pari a 35.2-162 ng/ml ( 25°-75° percentile ). La media geometrica della concentrazione di Dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione ( cioè 24 ore dopo una dose di Dabigatran da 220 mg ), è stata mediamente di 22 ng/ml, con un intervallo pari a 13-35.7 ng/ml ( 25°-75° percentile ).
Se si utilizza il test del tempo di trombina per Dabigatran, concentrazioni di Dabigatran superiori a 200 ng/ml, misurate al tempo di valle dopo la somministrazione di 150 mg due volte in un giorno ( 10-16 ore dopo la dose precedente ), sono associate ad un aumentato rischio di sanguinamento.
Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

a) Studi clinici nella profilassi del tromboembolismo venoso a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione - In due ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti destinati a chirurgia ortopedica maggiore ( uno per intervento di sostituzione del ginocchio e uno per intervento di sostituzione dell’anca ) sono stati trattati con Pradaxa 75 mg o 110 mg entro 1-4 ore dall’intervento e quindi con 150 o 220 mg al giorno, essendo stata valutata normale l’emostasi o con 40 mg di Enoxaparina il giorno prima dell’intervento e quindi giornalmente.
Nello studio RE-MODEL ( sostituzione del ginocchio ) la durata del trattamento è stata di 6-10 giorni e nello studio RE-NOVATE ( sostituzione dell’anca ) di 28-35 giorni. Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2076 ( sostituzione del ginocchio ) e 3494 ( sostituzione dell’anca ) pazienti.
L’insieme di tutti gli episodi di tromboembolsimo venoso ( che comprendeva embolia polmonare, trombosi venoso profonda prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine ) e la mortalità per tutte le cause costituivano l’endpoint primario di entrambi gli studi.
L’insieme di tutti gli episodi maggiori di tromboembolsimo venoso ( che comprendeva embolia polmonare, trombosi venosa profonda prossimale sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine ) e la mortalità correlata a tromboembolismo venoso costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.
I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l’effetto antitrombotico di Pradaxa 220 mg e 150 mg era statisticamente non-inferiore a quello di Enoxaparina sugli episodi di tromboembolismo venoso totali e sulla mortalità per tutte le cause. La stima dell’incidenza di episodi maggiori di tromboembolismo venoso e di mortalità correlata a tromboembolismo venoso per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l’Enoxaparina. Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell’incidenza di episodi maggiori di tromboembolismo venoso era lievemente migliore che con l’Enoxaparina.
Gli studi clinici sono stati condotti in una popolazione di pazienti con età media maggiore di 65 anni.
Negli studi clinici di fase 3 non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia e sicurezza fra uomini e donne.
Della popolazione di pazienti che ha partecipato agli studi RE-MODEL e RE-NOVATE ( 5539 pazienti trattati ), il 51% soffriva di ipertensione concomitante, il 9% di diabete mellito concomitante, il 9% di malattia coronarica e il 20% aveva una storia di insufficienza venosa. Nessuna di queste patologie ha mostrato di interferire sugli effetti di Dabigatran nella prevenzione del tromboembolismo venoso o sulla frequenza di sanguinamento.
I dati relativi all’endpoint tromboembolismo venoso maggiore e mortalità correlata a tromboembolismo venoso erano omogenei rispetto all’endpoint primario di efficacia.

b) Popolazione pediatrica - L’Agenzia Europea dei Medicinali ( EMA ) ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di episodi tromboembolici nella indicazione autorizzata.

Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, Dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in Dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del pro-farmaco Dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo Dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di Dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6.5%.
Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di Dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0.5-2 ore dopo l’assunzione.

a) Assorbimento - Uno studio che ha valutato l’assorbimento post-operatorio di Dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di Dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.
Il cibo non altera la biodisponibilità di Dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.
Quando i pellet sono assunti privi della capsula di HPMC ( idrossipropilmetilcellulosa ), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% rispetto alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non-intenzionale della biodisponibilità di Dabigatran etexilato. Perciò i pazienti devono essere avvisati di non aprire le capsule e di non assumerne il solo contenuto ( per es. sparso sul cibo o versato in una bevanda ).

b) Distribuzione - È stato osservato un basso legame ( 34-35% ), indipendente dalla concentrazione, di Dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di Dabigatran pari a 60-70 l supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di Dabigatran.
La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo sono risultati proporzionali alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di Dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12-14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita risulta prolungata se la funzionalità renale è compromessa.

c) Metabolismo ed eliminazione - Metabolismo ed escrezione di Dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di Dabigatran radioattivo per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da Dabigatran è stata eliminata principalmente con le urine ( 85% ). L’escrezione fecale è stata stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale è risultato compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.
Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del Dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

d) Popolazioni speciali - i) Insufficienza renale: Negli studi di fase I l’esposizione ( AUC ) a Dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è stata approssimativamente 2.7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata ( CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min ) rispetto a quelli senza insufficienza renale. In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale ( CLCr 10 - 30 ml/min ), l’esposizione a Dabigatran è stata approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale; ii) Pazienti anziani: Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani hanno mostrato un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani. L’effetto dell’età sull’esposizione a Dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31% nei soggetti di età maggiore o uguale a 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa di circa il 22% nei soggetti di età minore di 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni; iii ) Insufficienza epatica - Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a Dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata ( Child Pugh B ) rispetto a 12 soggetti di controllo; iv ) Peso corporeo - Le concentrazioni di Dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti ( 80.8% ) aveva peso corporeo maggiore o uguale a 50 kg e inferiore a 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile. I dati disponibili in pazienti di peso minore o uguale a 50 kg sono limitati; v) Genere - L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di tromboembolsimo venoso era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento posologico; vi) Origine etnica - Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di Dabigatran.

e) Interazioni farmacocinetiche - Il pro-farmaco Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp, ma non Dabigatran. Per questo motivo sono state studiate le terapie concomitanti con inibitori del trasportatore P-gp ( Amiodarone, Verapamil, Claritromicina, Chinidina e Ketoconazolo ) e con induttori ( Rifampicina ).
Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: Atorvastatina ( CYP3A4 ), Digossina ( interazione con il trasportatore P-gp ) e Diclofenac ( CYP2C9 ).

Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione di episodi di tromboembolismo venoso ( TEV ) – a) Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio: la dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1-4 ore dalla conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 10 giorni; b) Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca: la dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1-4 ore dalla conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 28-35 giorni.
Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.

Insufficienza renale - Il trattamento con Pradaxa in pazienti con insufficienza renale grave ( clearance della creatinina [ CLCr ] inferiore a 30 ml/min ) è controindicato.
L’esperienza clinica in pazienti con insufficienza renale moderata ( CLCr 30-50 ml/min ) è limitata. Questi pazienti devono essere trattati con cautela. La dose raccomandata è di 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg.

Uso concomitante di Pradaxa con potenti inibitori della P-glicoproteina, come Amiodarone, Chinidina o Verapamil - La dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg, assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg, in pazienti che ricevono contemporaneamente Dabigatran etexilato e Amiodarone, Chinidina o Verapamil. In tal caso Pradaxa e questi medicinali devono essere assunti insieme.
Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con Dabigatran etexilato e con Verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno.

Pazienti anziani - Nei pazienti di età superiore ai 75 anni l’esperienza clinica è limitata. Questi pazienti devono essere trattati con cautela. La dose raccomandata è 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg.

Insufficienza epatica - I pazienti con enzimi epatici elevati al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali ( ULN ), sono stati esclusi dagli studi clinici in cui si valutava la prevenzione del tromboembolismo venoso a seguito di interventi di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti, e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione.

Peso - L’esperienza clinica relativa alla dose raccomandata, in pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg o superiore a 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica non è necessario un aggiustamento della dose, ma si raccomanda uno stretto controllo clinico.

Genere - Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose.

Switching – a) Dal trattamento con Pradaxa a un anticoagulante parenterale: si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da Pradaxa a un anticoagulante parenterale; b) Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa: Dabigatran etexilato deve essere somministrato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo ( ad es. Eparina non-frazionata per via endovenosa ).

Popolazione pediatrica - Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica nell’indicazione: prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.
L’uso di Pradaxa non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni per la mancanza di dati di sicurezza ed efficacia in questa sottopopolazione.

Mancata assunzione di una dose - Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di Dabigatran etexilato alla stessa ora del giorno successivo. Non si devono raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Modo di somministrazione

Pradaxa deve essere inghiottito intero con acqua, con o senza cibo. I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento.

Controindicazioni

Pradaxa è controindicato in: ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; pazienti con grave insufficienza renale ( CLCr inferiore a 30 ml/min); sanguinamento attivo clinicamente significativo; lesione organica a rischio di sanguinamento; alterazione spontanea o farmacologica dell’emostasi; insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza; trattamento concomitante con Ketoconazolo ad uso sistemico, Ciclosporina, Itraconazolo e Tacrolimus.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Insufficienza epatica - I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi dagli studi clinici controllati in cui si valutava la prevenzione di tromboembolismo venoso a seguito di interventi di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione.

Rischio emorragico - Come tutti gli anticoagulanti, Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con Dabigatran. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.
Fattori quali una ridotta funzionalità renale ( 30-50 ml/min CLCr ), età maggiore o uguale a 75 anni, basso peso corporeo inferiore a 50 kg, co-somministrazione di potenti inibitori della P-gp ( ad es. Amiodarone, Chinidina o Verapamil ) sono associati a un aumento dei livelli plasmatici di Dabigatran.
L’uso di Acido Acetilsalicilico ( ASA, Aspirina ), Clopidogrel o antinfiammatori non-steroidei ( FANS ), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo, che richiedano il trattamento con inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori istaminici 2, aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale. La somministrazione di un inibitore della pompa protonica può essere presa in considerazione per prevenire il sanguinamento gastrointestinale.
Un’attenta osservazione clinica ( ricerca di segni di sanguinamento o anemia ) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati.
Può essere utile la valutazione dell’anticoagulazione correlata a Dabigatran per evitare un’esposizione eccessivamente alta a Dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
Il test per la valutazione del tempo di tromboplastina parziale attivata ( aPTT ) è ampiamente disponibile e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’anticoagulazione raggiunta con Dabigatran. Nei pazienti con sanguinamento in atto o a rischio di sanguinamento, il test aPTT può essere un valido aiuto nella determinazione di un eccesso dell’attività anticoagulante. Tuttavia, il test aPTT ha una sensibilità limitata e non è adatto per una precisa quantificazione dell’effetto anticoagulante, specialmente in caso di elevate concentrazioni plasmatiche di Dabigatran. Valori elevati di aPTT devono essere interpretati con cautela.
Se necessario, devono essere eseguiti test quantitativi maggiormente sensibili come il tempo di trombina ( dTT ), saggio calibrato per Dabigatran su plasma diluito.
I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Pradaxa.
I dati in pazienti di peso inferiore a 50 kg sono limitati.
Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento indagata. Agenti che possono accrescere il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o devono essere somministrati con cautela con Pradaxa.

Interazioni con induttori della P-glicoproteina - Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp ( quali Rifampicina, Erba di San Giovanni [ Hypericum perforatum ], Carbamazepina o Fenitoina ) si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di Dabigatran, pertanto deve essere evitata.

Chirurgia e interventi - I pazienti in trattamento con Dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea del trattamento.
Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di Dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo. Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione può aiutare a determinare se l’emostasi sia ancora compromessa.
a) Fase pre-operatoria: Se è richiesto un intervento urgente, Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.
Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali. Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di iniezione traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di Dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.
b) Fase post-operatoria: I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con insufficienza renale moderata ( CLCr 30-50 ml/min ), devono essere trattati con cautela. Il trattamento può riprendere dopo che sia stata raggiunta una emostasi normale.
I dati di efficacia e sicurezza disponibili per Dabigatran nei pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.
c) Chirurgia per frattura dell’anca: Non sono disponibili dati sull’uso di Pradaxa in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.

Coloranti - Pradaxa capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto ( E110 ) che può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici - I seguenti trattamenti non sono stati studiati e possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa: Eparina non-frazionata, Eparina a basso peso molecolare e derivati dell’Eparina, Fondaparinux, Desirudina, agenti trombolitici, antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, Ticlopidina, Prasugrel, Destrano, Sulfinpirazone, Rivaroxaban e antagonisti della Vitamina K.
L’Eparina non-frazionata può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso.
a) Clopidogrel: in uno studio di fase I in volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di Dabigatran etexilato e Clopidogrel non ha determinato un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a Clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di Dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di Clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di Clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di Dabigatran sono risultate aumentate di circa il 30-40%.
b) Acido Acetilsalicilico: l’effetto della somministrazione concomitante di Dabigatran etexilato e Aciso Acetilsaliclico sul rischio di sanguinamento è stato studiato in pazienti con fibrillazione atriale in uno studio di fase II nel quale era applicata una co-somministrazione randomizzata di Acido Acetilsalicilico. Sulla base di un’analisi di regressione logistica, la co-somministrazione di ASA e di 150 mg di Dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di Acido Acetilsalicilico rispettivamente.
c) FANS: i farmaci antinfiammatori non-steroidei somministrati come analgesici a breve durata d’azione nel periodo perioperatorio hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a Dabigatran etexilato. L’uso cronico dei FANS ha aumentato il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con Dabigatran che con Warfarin. Pertanto, a causa del rischio di emorragia, soprattutto con FANS con emivita di eliminazione maggiore di 12 ore, si raccomanda la stretta osservazione di segni di sanguinamento.
d) Eparina a basso peso molecolare: l’uso concomitante di Eparina a basso peso molecolare quali Enoxaparina e Dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di Enoxaparina somministrati una volta giorno per via sottocutanea, 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di Enoxaparina l’esposizione a Dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di Dabigatran etexilato da solo ( dose singola da 220 mg ). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di Dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con Enoxaparina rispetto al trattamento con Dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto a un effetto trainante del trattamento con Enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anti-coagulante correlata a Dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con Enoxaparina.

Interazioni legate al profilo metabolico di Dabigatran etexilato e Dabigatran - Dabigatran etexilato e Dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e Dabigatran.

Interazioni del trasportatore

A) Inibitori della P-glicoproteina: Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con forti inibitori della P-gp ( quali Amiodarone, Verapamil, Chinidina, Ketoconazolo e Claritromicina ) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Dabigatran.
Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico ( ricerca di segni di sanguinamento o anemia ) quando Dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a Dabigatran.
Il Ketoconazolo somministrato per via sistemica, la Ciclosporina, l’Itraconazolo e il Tacrolimus sono controindicati. Gli altri inibitori potenti della P-gp ( ad es. Amiodarone, Chinidina o Verapamil ) devono essere utilizzati con cautela.
a) Ketoconazolo - Il Ketoconazolo dopo una dose singola di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC 0-infinito e Cmax di Dabigatran rispettivamente del 138% e del 135%, e rispettivamente del 153% e del 149%, dopo dosi multiple di 400 mg di Ketoconazolo una volta al giorno. Il tempo al picco, l’emivita terminale e il tempo medio di permanenza non sono stati alterati dal Ketoconazolo. L’uso concomitante con Ketoconazolo sistemico è controindicato.
b) Amiodarone - Quando Pradaxa è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di Amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di Amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di Dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente. Il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chiarito. Considerando la lunga emivita di Amiodarone, la potenziale interazione con il farmaco può perdurare per settimane dopo la sospensione di Amiodarone. Nei pazienti trattati per la prevenzione di tromboembolismo venoso dopo chirurgia sostitutiva di anca o ginocchio, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg se siano trattati contemporaneamente con Dabigatran etexilato e Amiodarone. Si raccomanda un attento controllo clinico quando Dabigatran etexilato è associato ad Amiodarone, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
c) Chinidina - La Chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino a una dose totale di 1000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza Chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di Dabigatran sono aumentate rispettivamente in media del 53% e del 56%, con la somministrazione concomitante di Chinidina. Nei pazienti trattati per la prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia sostitutiva di anca o ginocchio, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg se siano trattati contemporaneamente con Dabigatran etexilato e con Chinidina. Viene raccomandato un attento controllo clinico quando Dabigatran etexilato è associato a Chinidina, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
d) Verapamil - Quando Dabigatran etexilato ( 150 mg ) è stato co-somministrato con Verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di Dabigatran sono aumentate, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di Verapamil. L’aumento massimo di esposizione a Dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di Verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di Dabigatran etexilato ( aumento della Cmax di circa il 180% e dell’AUC di circa il 150% ). L’effetto è risultato progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato ( aumento della Cmax di circa il 90% e dell’AUC di circa il 70% ) o con la somministrazione di dosi multiple di Verapamil ( aumento della Cmax di circa il 60% e aumento dell’AUC di circa il 50% ). Pertanto, è richiesto un attento controllo clinico ( ricerca di segni di sanguinamento o anemia ) quando Dabigatran è co-somministrato con Verapamil. Nei pazienti con funzionalità renale normale dopo l’intervento chirurgico di sostituzione di anca o ginocchio, trattati con Dabigatran etexilato e Verapamil contemporaneamente, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti come 2 capsule da 75 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione renale moderata, trattati contemporaneamente con Dabigatran etexilato e Verapamil, deve essere valutata una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno. Viene raccomandato un attento controllo clinico quando Dabigatran etexilato è associato a Verapamil, particolarmente al presentarsi di sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Non è stata osservata un’interazione significativa quando Verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di Dabigatran etexilato ( aumento della Cmax di circa il 10% e aumento dell’AUC di circa il 20% ). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di Dabigatran dopo 2 ore.
e) Claritromicina - Quando la Claritromicina ( 500 mg due volte al giorno ) è stata somministrata in associazione a Dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa il 19% e della Cmax di circa il 15% senza alcuna conseguenza sulla sicurezza clinica. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con Dabigatran, non può essere esclusa un’interazione clinicamente significativa quando associato a Claritromicina. Pertanto, deve essere effettuato un attento controllo quando Dabigatran etexilato è associato alla Claritromicina e particolarmente in caso di sanguinamento, soprattutto in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
f) I seguenti potenti inibitori della P-gp non sono stati studiati clinicamente, ma sulla base dei dati in vitro è atteso un effetto simile a quello del Ketoconazolo: Itraconazolo, Tacrolimus e Ciclosporina, che sono controindicati.
Non sono disponibili né dati clinici né dati in vitro per Posaconazolo, il cui uso in associazione a Pradaxa non è raccomandato. Riguardo alla co-somministrazione di Pradaxa e Dronedarone sono disponibili dati clinici insufficienti e la loro associazione non è raccomandata.

B) Induttori della P-gp - La somministrazione concomitante di un induttore della P-gp ( quale Rifampicina, Erba di San Giovanni [ Hypericum perforatum], Carbamazepina o Fenitoina ) può ridurre le concentrazioni di Dabigatran e deve essere evitata.
La pre-somministrazione dell’induttore Rifampicina a una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di Dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65.5% e del 67%. L’effetto induttore è risultato diminuito determinando un’esposizione a Dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con Rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.

C) Altre sostanze che influiscono sulla P-gp - Gli inibitori della proteasi quali Ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi influiscono sulla P-gp ( sia come inibitori che come induttori ). Poiché non sono stati studiati non sono raccomandati per il trattamento concomitante con Pradaxa.

D) Substrato della P-gp - in uno studio condotto su 24 pazienti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a Digossina non sono state osservate né modifiche sulla Digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a Dabigatran.

pH gastrico - Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a Pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica - tempo di Dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con inibitori della pompa protonica non ha manifestato di ridurre l’efficacia di Pradaxa.
La somministrazione di Ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di Dabigatran.

Gravidanza e allattamento

a) Gravidanza - Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Pradaxa in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Dabigatran etexilato. Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.
b) Allattamento - Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di Dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa.
c) Fertilità - Non sono disponibili dati nell’uomo. Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in forma di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg ( esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti ). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri ( esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti ), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri ( una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti ).

Effetti indesiderati

Un totale di 10.084 pazienti sono stati trattati in 4 studi di prevenzione del tromboembolismo venoso attivamente controllati con almeno un dosaggio del medicinale in studio. Di questi pazienti 5.419 sono stati trattati con 150 o 220 mg di Pradaxa al giorno, mentre 389 hanno ricevuto dosi inferiori a 150 mg al giorno e 1.168 dosi superiori a 220 mg al giorno.
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono i sanguinamenti che si sono verificati in un totale di circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori ( inclusi i sanguinamenti della ferita ) è risultata inferiore al 2%.
Sebbene sia avvenuto raramente negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Le reazioni avverse sono state ordinate per SOC e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ); comune ( maggiore o uguale a 1/100, minore di 1/10 ); non-comune ( maggiore o uguale a 1/1.000, minore di 1/100 ); raro ( maggiore o uguale a 1/10.000, minore di 1/1.000 ); molto raro ( maggiore o uguale a 1/10.000 ); non-nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili ).

Con il dosaggio di Dabigatran etexilato 150 mg ( numero pazienti trattati: 2737 ) e di 220 mg ( n= 2682 ) sono stati osservati effetti indesiderati più comuni: anemia, calo dell’emoglobina, epistassi, emorragia gastrointestinale, dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, alterazione della funzionalità epatica e dei test di funzionalità epatica; effetti indesiderati non-comuni: trombocitopenia, calo dell’ematocrito, ipersensibilità al medicinale, prurito, rash cutaneo, emorragia intracranica, ematoma, emorragia, emorragie delle ferite, emottisi, emorragia rettale, emorragia emorroidale, ulcera gastrointestinale, gastroesofagite, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, disfagia, aumento dell’alanina aminotranferasi ( ALT ), aumento dell’aspartato aminotransferasi ( AST ), aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, emorragia cutanea, enartrosi, ematuria, emorragia al sito di incisione, emorragia traumatica, ematoma post-procedurale, emorragia post-procedurale, anemia post-operatoria, suppurazione post-procedurale, secrezione dalle ferite; effetti indesiderati rari: orticaria, emorragia al sito di iniezione, emorragia al sito di inserzione del catetere, sanguinamento alla sede di somministrazione, drenaggio della ferita, drenaggio post-procedurale.

Sanguinamento – La percentuale di pazienti in cui si sono verificati eventi di sanguinamento durante il periodo di trattamento di prevenzione del tromboembolismo venoso nei due studi clinici principali, in accordo alla dose, è stato: Sanguinamento maggiore: 1.3% con Dabigatran etexilato 150 mg, 1.8% con Dabigatran etexilato 220 mg, 1.5% con Enoxaparina, mentre qualsiasi sanguinamento si è presentato, rispettivamente in 13.8%, 13.8% e 13.4%.
Le definizioni di eventi maggiori di sanguinamento negli studi RE-NOVATE e RE-MODEL erano le seguenti: sanguinamento fatale, sanguinamento clinicamente manifesto ed associato ad un calo di emoglobina maggiore o uguale a 20 g/l ( corrispondente a 1.24 mmoli/l ) entrambi in eccesso rispetto a quanto atteso, sanguinamento clinicamente manifesto in eccesso rispetto a quanto atteso e che ha richiesto una trasfusione maggiore o uguale a 2 unità di eritrociti o di sangue intero in eccesso rispetto a quanto atteso, sanguinamento sintomatico retroperitoneale, intracranico, intraoculare o intraspinale, sanguinamento che abbia richiesto la sospensione del trattamento, sanguinamento che abbia richiesto un nuovo intervento.
È stato richiesto un test oggettivo per un sanguinamento retroperitoneale ( scansione agli ultrasuoni o tomografia computerizzata ) e per un sanguinamento intraspinale ( tomografia computerizzata o risonanza magnetica per immagini ).

Sovradosaggio

Dosi di Dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.
In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento. Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di Dabigatran anche nel caso in cui sia state intraprese altre misure ad es. la dialisi.
L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Pradaxa. Non esiste un antidoto specifico per Dabigatran. Nell’eventualità di complicanze emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. Poiché Dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.
Poiché il legame con le proteine è basso, Dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata. ( Xagena_2011 )

Fonte: Scheda tecnica di Pradaxa, 2011



Link: MedicinaNews.it

Emo2011 Chiru2011 Farma2011

XagenaFarmaci_2011