Brinavess è un farmaco a base di Vernakalant cloridrato sotto forma di concentrato per soluzione per infusione ( concentrato sterile ) con un pH di circa 5.5.
Ogni ml di concentrato contiene 20 mg di Vernakalant cloridrato equivalente a 18.1 mg di Vernakalant base libera.
Brinavess è indicato per la conversione rapida della fibrillazione atriale di recente insorgenza a ritmo sinusale negli adulti.
Per pazienti non-chirurgici: fibrillazione atriale di durata inferiore o uguale a 7 giorni; per i pazienti post-cardiochirurgici, fibrillazione atriale di durata inferiore o uguale a 3 giorni.

Proprietà farmacodinamiche

Brinavess è un antiaritmico, il cui meccanismo d’azione si basa sul fatto che il Vernakalant sia un medicinale antiaritmico che agisce in modo preferenziale negli atri con il prolungamento del periodo refrattario atriale, e con il rallentamento della frequenza dipendente della velocità di conduzione dell'impulso.
Si ritiene che queste azioni anti-fibrillatorie sul periodo refrattario e sulla conduzione sopprimano il rientro, e siano potenziate negli atri durante la fibrillazione atriale.

Si suppone che la selettività relativa di Vernakalant sul periodo refrattario atriale rispetto a quello ventricolare derivi dal blocco delle correnti che sono espresse negli atri, ma non nei ventricoli, così come la condizione elettrofisiologica unica degli atri che fibrillano. Tuttavia, è stato documentato il blocco delle correnti cationiche, compresi i canali hERG e i canali cardiaci del sodio voltaggio-dipendenti, che sono presenti nei ventricoli.

Per quanto riguarda la farmacodinamica di Brinavess, negli studi preclinici, Vernakalant blocca le correnti in tutte le fasi del potenziale d'azione atriale, comprese le correnti di potassio che sono espresse in modo specifico negli atri ( per es. la corrente di potassio delayed rectifier ultra-rapida e acetilcolina-dipendente ).
Durante la fibrillazione atriale, il blocco frequenza e voltaggio dipendente dei canali del sodio focalizza ulteriormente l'azione del medicinale verso il tessuto atriale rapidamente attivato e parzialmente depolarizzato piuttosto che verso il ventricolo normalmente polarizzato che batte a frequenze cardiache più basse.

Inoltre, la capacità di Vernakalant di bloccare la componente tardiva della corrente del sodio limita gli effetti sulla ripolarizzazione ventricolare indotta dal blocco delle correnti di potassio nel ventricolo. L'effetto selettivo sul tessuto atriale combinato con il blocco della corrente tardiva del sodio suggerisce che Vernakalant ha un basso potenziale proaritmico.
Complessivamente, la combinazione degli effetti di Vernakalant sulle correnti cardiache di potassio e sodio dà luogo a sostanziali effetti antiaritmici che si concentrano principalmente negli atri.

In uno studio di elettrofisiologia effettuato in pazienti, Vernakalant ha prolungato in modo significativo il periodo refrattario effettivo atriale in modo dose-dipendente, che non è stato associato a un aumento significativo del periodo refrattario effettivo ventricolare.
Negli studi di popolazione di fase 3, i pazienti trattati con Vernakalant rispetto ai pazienti trattati con placebo hanno avuto un incremento del QT corretto per la frequenza cardiaca ( usando la correzione di Fridericia, QTcF ) ( 22.1 msec e 18.8 msec sottratti i picchi placebo rispettivamente dopo la prima e la seconda infusione ). Nei 90 minuti successivi all'inizio dell'infusione, questa differenza si era ridotta a 8.1 msec.

L'effetto clinico di Brinavess nel trattamento di pazienti con fibrillazione atriale è stato valutato in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo ( ACT I, ACT II e ACT III ) e in uno studio con farmaco di confronto attivo verso Amiodarone endovenoso ( AVRO ).
Alcuni pazienti con flutter atriale tipico sono stati inclusi nell'ACT II e ACT III e Brinavess non si è mostrato efficace nel convertire il flutter atriale.
Negli studi clinici, la necessità di terapia anticoagulante prima della somministrazione di Vernakalant è stata valutata in conformità alla pratica clinica del medico curante. Per la fibrillazione atriale di durata inferiore alle 48 ore, era consentita una cardioversione immediata. Per la fibrillazione atriale di durata superiore alle 48 ore, era richiesta una terapia anticoagulante in accordo con le linee guida di trattamento.

ACT I e ACT III hanno studiato l'effetto di Brinavess nel trattamento dei pazienti con fibrillazione atriale sostenuta di durata maggiore di 3 ore ma non superiore a 45 giorni.
ACT II ha esaminato l'effetto di Brinavess su pazienti che avevano sviluppato una fibrillazione atriale di durata inferiore a 3 giorni dopo essere stati recentemente sottoposti a bypass dell'arteria coronaria ( CABG ) e/o a chirurgia valvolare ( fibrillazione atriale insorta da più di un giorno ma da meno di 7 giorni dopo l'intervento chirurgico ).
AVRO ha studiato l'effetto di Vernakalant verso Amiodarone endovenoso in pazienti con fibrillazione atriale di recente insorgenza ( da 3 a 48 ore ).

In tutti gli studi, i pazienti hanno ricevuto un’infusione di 3 mg/kg di Brinavess ( o placebo ) in un periodo di 10 minuti seguita da un periodo di osservazione di 15 minuti. Se il paziente era in fibrillazione atriale o flutter atriale alla fine del periodo di osservazione di 15 minuti, veniva somministrata una seconda infusione di 2 mg/kg di Brinavess ( o placebo ) in un periodo di 10 minuti. Il successo del trattamento ( responder ) era definito come conversione della fibrillazione atriale a ritmo sinusale entro 90 minuti. I pazienti che non hanno risposto al trattamento sono stati trattati dai medici con terapia standard.

Efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale sostenuta ( ACT I e ACT III )

L’endpoint primario di efficacia era la proporzione di soggetti con fibrillazione atriale di breve durata ( da 3 ore a 7 giorni ) che avevano una conversione indotta dal trattamento della fibrillazione atriale a ritmo sinusale per una durata minima di un minuto nei 90 minuti successivi alla prima esposizione al farmaco in studio. L'efficacia è stata studiata in 390 pazienti adulti emodinamicamente stabili con fibrillazione atriale di breve durata comprendendo i pazienti con ipertensione ( 40.5% ), cardiopatia ischemica ( 12.8% ), malattia delle valvole cardiache ( 9.2% ) e insufficienza cardiaca congestizia ( 10.8% ). In questi studi il trattamento con Brinavess rispetto al trattamento con placebo ha convertito efficacemente la fibrillazione atriale a ritmo sinusale.
La conversione della fibrillazione atriale a ritmo sinusale si è verificata rapidamente ( nei responder il tempo mediano di conversione è stato di 10 minuti a partire dall'inizio della prima infusione ) ed il ritmo sinusale è stato mantenuto per 24 ore ( 97% ).
La raccomandazione sulla dose di Vernakalant è di somministrare una terapia titolata con i due possibili step di dose. Negli studi clinici effettuati, l'effetto aggiuntivo della seconda dose, ove esistente, non può essere stabilito in modo indipendente.

Conversione della fibrillazione atriale a ritmo sinusale negli studi ACT I e ACT III

Brinavess ha mostrato di fornire un sollievo dai sintomi della fibrillazione atriale consistente con la conversione a ritmo sinusale.
Non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza e di efficacia in base a età, sesso, uso di medicinali per il controllo della frequenza del battito cardiaco, uso di medicinali antiaritmici, uso di Warfarin, storia anamnestica di cardiopatia ischemica, alterazione della funzione renale o espressione dell'enzima 2D6 del citocromo P450.
Il trattamento con Brinavess non ha influenzato il tasso di risposta alla cardioversione elettrica ( includendo il numero mediano di shock o di joules necessari per ottenere una cardioversione coronata da successo ) nei tentativi effettuati nelle 2 ore e fino alle 24 ore successive alla somministrazione del medicinale. La conversione della fibrillazione atriale in pazienti con fibrillazione atriale di più lunga durata ( maggiore di 7 giorni e minore o uguale a 45 giorni ) valutata come endpoint secondario di efficacia in 185 pazienti non ha mostrato differenze statisticamente significative tra Brinavess e placebo.

Efficacia in pazienti che hanno sviluppato fibrillazione atriale in seguito a intervento di chirurgia cardiaca ( ACT II )
L'efficacia è stata studiata in pazienti che hanno sviluppato fibrillazione atriale in seguito a intervento di chirurgia cardiaca nell'ACT II, uno studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli ( ACT II ) condotto in 150 pazienti con fibrillazione atriale sostenuta ( da 3 a 72 ore di durata ) insorta tra le 24 ore e i 7 giorni successivi a bypass dell'arteria coronaria e/o alla chirurgia valvolare.
Il trattamento con Brinavess ha convertito in modo efficace la fibrillazione atriale a ritmo sinusale ( 47.0% Brinavess, 14.0% placebo; valore p=0.0001 ). La conversione della fibrillazione atriale a ritmo sinusale si è verificata rapidamente ( il tempo mediano di conversione è stato di 12 minuti a partire dall'inizio dell’infusione ).

Efficacia verso Amiodarone ( AVRO )

Vernakalant è stato studiato in 116 pazienti con fibrillazione atriale ( da 3 a 48 ore ) includendo pazienti con ipertensione ( 74.1% ), cardiopatia ischemica ( 19% ), malattia delle valvole cardiache ( 3.4% ), e scompenso cardiaco cronico ( 17.2% ). Non sono stati inclusi nello studio pazienti con classe NYHA III/IV. Nello studio AVRO, l'infusione di Amiodarone è stata somministrata in due ore ( per es. dose di carico da 5 mg/kg somministrata in un'ora, seguita da un'infusione di mantenimento da 50 mg somministrata in un'ora ).
L'endpoint primario era la proporzione di pazienti che ottenevano la conversione al ritmo sinusale entro 90 minuti dall'inizio della terapia, limitando le conclusioni agli effetti visti in questa finestra temporale.
Il trattamento con Vernakalant ha convertito a ritmo sinusale entro 90 minuti il 51.7% dei pazienti contro il 5.2% dei pazienti trattati con Amiodarone dando luogo a un tasso di conversione da fibrillazione atriale a ritmo sinusale entro i primi 90 minuti significativamente più veloce rispetto al trattamento con Amiodarone ( log-rank valore p inferiore a 0.0001 ).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Brinavess in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la fibrillazione atriale.

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: Nei pazienti, le concentrazioni medie di picco plasmatico di Vernakalant sono state di 3.9 microg/ml in seguito a una singola infusione di 3 mg/kg di Vernakalant cloridrato in un periodo di 10 minuti, e 4.3 microg/ml in seguito a una seconda infusione di 2 mg/kg con un intervallo di 15 minuti tra le dosi.

Distribuzione: Vernakalant è estensivamente e rapidamente distribuito nell'organismo, con un volume di distribuzione approssimativamente di 2 l/kg. Cmax e AUC sono state proporzionali alla dose tra 0.5 mg/kg e 5mg/kg. Nei pazienti, la clearance corporea totale tipica di Vernakalant è stata stimata essere di 0.41 l/ora/kg. La frazione libera di Vernakalant nel siero umano è 53-63% a concentrazioni comprese tra 1-5 microg/ml.

Eliminazione/escrezione: Vernakalant è eliminato principalmente tramite O-demetilazione mediata dal CYP2D6 nei metabolizzatori estensivi del CYP2D6. La glucuronidazione e l’ escrezione renale sono i principali meccanismi di eliminazione nei metabolizzatori scarsi del CYP2D6. L'emivita media di eliminazione di Vernakalant nei pazienti è stata di circa 3 ore nei metabolizzatori estensivi del CYP2D6 e di circa 5.5 ore nei metabolizzatori scarsi.

Gruppi speciali di pazienti: L'esposizione acuta non è influenzata in modo significativo da sesso, storia anamnestica di insufficienza cardiaca congestizia, alterazione della funzione renale, o dalla somministrazione concomitante di beta-bloccanti e di altri medicinali, comprendendo Warfarin, Metoprololo, Furosemide e Digossina. In pazienti con alterazione della funzione epatica, le esposizioni erano aumentate dal 9 al 25%. Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio di Brinavess per queste condizioni, né in base a età, creatinina sierica o allo stato di metabolizzatore del CYP2D6.

Posologia e modo di somministrazione

Brinavess deve essere somministrato per infusione endovenosa, da personale medico qualificato in un ambito clinico monitorato appropriato per la cardioversione.
Brinavess è dosato in funzione del peso corporeo del paziente, con una dose massima calcolata in base ad peso di 113 kg. L’infusione iniziale raccomandata è di 3 mg/kg che vanno infusi in un periodo di 10 minuti. Per i pazienti di peso maggiore o uguale a 113 kg, non si deve superare la dose iniziale massima di 339 mg ( 84.7 ml di soluzione da 4 mg/ml ).
Qualora entro 15 minuti dalla fine della infusione iniziale non si abbia una conversione a ritmo sinusale, può essere somministrata una seconda infusione di 2 mg/kg in un periodo di 10 minuti. Per i pazienti di peso maggiore o uguale a 113 kg, la seconda infusione non deve superare il dosaggio massimo di 226 mg ( 56.5 ml di soluzione da 4 mg/ml ). Non si devono somministrare nelle 24 ore dosi cumulative superiori a 5 mg/kg.
Non ci sono dati clinici su dosi ripetute dopo la infusione iniziale e la seconda infusione. Oltre le 24 ore sembra che i livelli di Vernakalant siano non-significativi.
Se la conversione a ritmo sinusale si verifica nel corso della infusione iniziale o della seconda, quella infusione deve essere continuata fino al completamento. Se dopo l’ infusione iniziale si osserva un flutter atriale emodinamicamente stabile, può essere somministrata la seconda infusione di Brinavess in quanto è possibile per i pazienti la conversione a ritmo sinusale.

Una pompa da infusione è il dispositivo da preferirsi per la somministrazione. Tuttavia, una pompa a siringa è accettabile a condizione che il volume calcolato possa essere accuratamente somministrato entro il tempo di infusione specificato. Il farmaco non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso. I diluenti raccomandati sono Sodio Cloruro 0.9% per preparazioni iniettabili, Ringer Lattato per preparazioni iniettabili, o Glucosio 5% per preparazioni iniettabili.

Modo di somministrazione

I flaconcini di Brinavess sono esclusivamente per uso singolo e devono essere diluiti prima della somministrazione.
L'infusione iniziale di Brinavess va somministrata alla dose di 3 mg/kg in un periodo di 10 minuti.
Se non si è verificata la conversione a ritmo sinusale, è necessario osservare i segni vitali e il ritmo cardiaco del paziente per altri 15 minuti.
Se non si è verificata la conversione a ritmo sinusale con l’infusione iniziale o nei 15 minuti del periodo di osservazione, deve essere somministrata una seconda infusione di 2 mg/kg in un periodo di 10 minuti.
Non sono state valutate dosi cumulative superiori a 565 mg.
Pazienti post-cardiochirurgici: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Alterazione della funzione renale: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Alterazione della funzione epatica: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Anziani ( età maggiore o uguale a 65 anni ): non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica: non c'è alcun rilevante uso di Brinavess in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni nell’indicazione corrente e pertanto non deve essere usato in questa popolazione.

Controindicazioni

Brinavess è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti; nei pazienti con stenosi aortica grave, pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiorie a 100 mmHg, pazienti con insufficienza cardiaca in classe NYHA III e IV.
E’ inoltre controindicato nei pazienti con QT prolungato al basale ( non corretto maggiore di 440 msec ), o bradicardia grave, disfunzione del nodo del seno o blocco cardiaco di secondo e terzo grado in assenza di un pacemaker.
Brinavess non deve essere usato in caso di uso di antiaritmici endovenosi per il controllo del ritmo ( classe I e classe III ) nelle 4 ore precedenti la somministrazione di Brinavess, e in presenza di sindrome coronarica acuta ( comprendendo l'infarto del miocardio ) negli ultimi 30 giorni.

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

I pazienti devono essere osservati con valutazione dei segni vitali e con monitoraggio continuo del ritmo cardiaco durante e dopo la somministrazione di Brinavess, fino alla stabilizzazione dei parametri clinici ed elettrocardiografici. Nei pazienti che non rispondono alla terapia può essere presa in considerazione la cardioversione con corrente diretta. Non c'è alcuna esperienza clinica con la cardioversione con corrente diretta nelle due ore successive alla somministrazione della dose.
Prima di tentare la cardioversione farmacologica, ci si deve assicurare che i pazienti siano adeguatamente idratati ed emodinamicamente ottimizzati, e se necessario i pazienti devono essere trattati con terapia anticoagulante in accordo con le lineeguida di trattamento. Nei pazienti con ipokaliemia non-corretta ( livelli sierici di potassio inferiori a 3.5 mmol/l ), i livelli di potassio devono essere corretti prima dell'uso di Brinavess.
Durante l'infusione di Brinavess, se il paziente va incontro a bradicardia clinicamente significativa e/o ipotensione, o va incontro a modificazioni dell'ECG ( quali ad esempio pausa sinusale clinicamente significativa, blocco cardiaco completo, nuovo blocco cardiaco di branca, prolungamento significativo dell'intervallo QRS o QT, modificazioni compatibili con ischemia o infarto e aritmia ventricolare ), la somministrazione di Brinavess deve essere interrotta e questi pazienti devono ricevere un trattamento medico appropriato. Qualora questi eventi si verifichino nel corso della prima infusione di Brinavess, i pazienti non devono ricevere la seconda dose.

Ipotensione

In un piccolo numero di pazienti può verificarsi ipotensione ( Vernakalant 7.6%, placebo 5.1% ). Tipicamente l'ipotensione si verifica precocemente, durante l'infusione o subito dopo la fine dell'infusione, e usualmente può essere corretta con misure di supporto standard. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati identificati come una popolazione a più alto rischio di ipotensione.

Insufficienza cardiaca congestizia

I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia hanno mostrato un’incidenza globale più alta di eventi ipotensivi, durante le prime 2 ore successive alla somministrazione della dose nei pazienti trattati con Vernakalant rispetto ai pazienti che assumevano placebo ( rispettivamente 16.1% verso 4.7% ).
Nei pazienti che non hanno scompenso cardiaco cronico, l'incidenza di ipotensione non è stata significativamente differente durante le prime 2 ore successive alla somministrazione della dose nei pazienti trattati con Vernakalant rispetto ai pazienti che assumevano placebo ( rispettivamente 5.7% verso 5.2% ).
L'ipotensione riportata come esperienza avversa grave o che ha causato l'interruzione della somministrazione del medicinale si è verificata in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia dopo esposizione a Brinavess nel 2.9% di questi pazienti rispetto allo 0% dei pazienti in placebo.
I pazienti con dato anamnestico di scompenso cardiaco cronico hanno mostrato un’incidenza più alta di aritmia ventricolare nelle prime due ore successive alla somministrazione della dose ( 7.3% per Brinavess rispetto a 1.6% nel placebo ). Queste aritmie tipicamente si sono presentate come asintomatiche, monomorfiche, tachicardie ventricolari non-sostenute ( media 3-4 battiti ). Al contrario, le aritmie ventricolari sono state riportate con frequenze simili nei pazienti senza dato anamnestico di insufficienza cardiaca cronica che erano stati trattati con Brinavess o con placebo ( 3.2% per Brinavess verso 3.6% per il placebo ).
Vernakalant deve essere usato con cautela in pazienti emodinamicamente stabili con insufficienza cardiaca cronica in classe funzionale NYHA da I a II, a causa della più alta incidenza di eventi avversi di ipotensione e aritmia ventricolare nei pazienti con scompenso cardiaco cronico. C'è un’esperienza limitata con l'uso di Vernakalant in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra ( FEVS ) inferiore o uguale a 35% precedentemente documentata. Il suo uso in questi pazienti non è raccomandato. È controindicato l'uso in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in classe NYHA III o IV.

Flutter atriale

Non è stato riscontrato che Brinavess sia efficace nel convertire a ritmo sinusale un flutter atriale tipico primario. Pazienti trattati con Brinavess hanno una più alta incidenza di conversione a flutter atriale nelle prime 2 ore successive alla dose.
Questo rischio è più alto nai pazienti che usano antiaritmici di Classe I.
Se si osserva un flutter atriale secondario al trattamento, deve essere valutata la prosecuzione dell'infusione.

Uso di farmaci antiaritmici prima o dopo Brinavess

Brinavess non può essere raccomandato in pazienti ai quali sia stato precedentemente somministrato per via endovenosa un farmaco antiaritmico ( classe I e III ) 4-24 ore prima della somministrazione di Vernakalant a causa della mancanza di dati. Brinavess non deve essere somministrato in pazienti che hanno ricevuto per via endovenosa farmaci antiaritmici di classe I e III nelle 4 ore che precedono la somministrazione di Vernakalant.
Brinavess deve essere usato con cautela nei pazienti in terapia orale con farmaci antiaritmici di classe I e III, a causa della limitata esperienza.
Il rischio di flutter atriale può essere aumentato nei pazienti in terapia con antiaritmici di classe I.
C'è una esperienza limitata con l'uso di antiaritmici endovenosi per il controllo del ritmo ( classe I e classe III ) nelle prime 4 ore successive alla somministrazione di Brinavess, pertanto questi agenti devono essere usati con cautela durante questo periodo. La riassunzione o l'inizio di una terapia antiaritmica orale di mantenimento può essere preso in considerazione a partire da 2 ore dopo la somministrazione di Vernakalant.

Malattia delle valvole cardiache

Nei pazienti con malattia delle valvole cardiache, c'è stata una più alta incidenza di eventi di aritmia ventricolare nei pazienti trattati con Vernakalant. Questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati.

Altre malattie e condizioni non studiate

Brinavess è stato somministrato a pazienti con QT non-corretto inferiore a 440 msec senza un incremento del rischio di torsioni di punta. Inoltre, Brinavess non è stato valutato in pazienti con stenosi valvolare clinicamente significativa, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, cardiomiopatia restrittiva, o pericardite costrittiva e il suo uso non può essere raccomandato in tali casi.
C'è una esperienza limitata con Brinavess in pazienti con pacemaker. Poiché l'esperienza con gli studi clinici in pazienti con avanzata alterazione della funzione epatica è limitata, Vernakalant non è raccomandato in questi pazienti.
Brinavess contiene approssimativamente 1.4 mmol ( 32 mg ) di sodio in ogni flaconcino da 200 mg. Ogni flaconcino da 500mg contiene approssimativamente 3.5 mmol ( 80mg ) di sodio. Questo dato va tenuto in considerazione per i pazienti in regime dietetico con controllo del sodio.

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza: Non ci sono dati sull'uso di Vernakalant cloridrato nelle donne in gravidanza.
Studi sull'animale hanno mostrato malformazioni dopo esposizione orale ripetuta.
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Vernakalant durante la gravidanza.

Allattamento al seno: Non è noto se Vernakalant o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Non ci sono informazioni sulla escrezione di Vernakalant e/o metaboliti nel latte di animali. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso.
Brinavess deve essere usato con cautela quando viene usato in donne che allattano al seno.

Fertilità: In studi sull'animale Vernakalant non ha mostrato di alterare la fertilità.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Brinavess sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che è stato segnalato capogiro nelle prime due ore successive alla somministrazione di Brinavess.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Brinavess è stato valutato in studi clinici effettuati su 883 soggetti ( pazienti e volontari sani ) che hanno ricevuto un trattamento con Brinavess.
In base ai dati su 773 pazienti di sei studi di fase 2 e fase 3, le reazioni avverse segnalate più comunemente ( maggiore di 5% ) osservate nelle prime 24 ore successive alla somministrazione di Brinavess sono state disgeusia ( alterazione del senso del gusto ) ( 20.1% ), starnuti ( 14.6% ) e parestesia ( 9.7% ). Questi eventi verificatisi nel corso dell'infusione, sono stati transitori e molto raramente hanno limitato il trattamento.

Le frequenze sono definite come: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ), comune ( maggiore o uguale a 1/100, minore di 1/10 ), non-comune ( maggiore o uguale a 1/1.000, minore di 1/100 ), raro ( maggiore o uguale a 1/10.000, minore di 1/1.000 ) e molto raro ( minore di 1/10.000 ), non-nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili ).

Patologie del sistema nervoso: Molto comune: disgeusia; Comune: parestesia, capogiro, cefalea, ipoestesia; Non-comune: sensazione di bruciore, parosmia, sonnolenza, sincope vasovagale

Patologie dell'occhio: Non comune: irritazione oculare, aumento della lacrimazione, disturbi visivi

Patologie cardiache: Comune: bradicardia, flutter atriale; Non-comune: arresto sinusale, blocco AV completo, blocco AV di primo grado, blocco di branca sinistra, extrasistoli ventricolari, palpitazioni, bradicardia sinusale, tachicardia ventricolare, complesso QRS prolungato all’ECG, QT prolungato all’ECG

Patologie vascolari: Comune: ipotensione; Non-comune: arrossamento, vampata di calore, pallore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Molto comune: starnuti; Comune: tosse, fastidio al naso; Non-comune: dispnea, sensazione di soffocamento, rinorrea, irritazione alla gola

Patologie gastrointestinali: Comune: nausea, vomito, secchezza delle fauci; Non-comune: diarrea, urgente necessità di defecare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: prurito, iperidrosi; Non-comune: prurito generalizzato, sudore freddo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Non-comune: dolore alle estremità

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: dolore nel sito di infusione, parestesia nel sito di infusione, sensazione di calore, stanchezza; Non-comune: irritazione nel sito di infusione, ipersensibilità nel sito di infusione, malessere, fastidio al torace

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Le reazioni avverse clinicamente significative osservate negli studi clinici hanno compreso ipotensione e aritmia ventricolare.
La bradicardia è stata osservata prevalentemente nel momento della conversione a ritmo sinusale. Con un tasso di conversione significativamente più alto nei pazienti trattati con Brinavess, l'incidenza di eventi di bradicardia è stata più alta nelle prime 2 ore nei pazienti trattati con Vernakalant rispetto ai pazienti trattati con placebo ( rispettivamente, 5.4% verso 3.8% ). Nei pazienti in cui non si è avuta la conversione a ritmo sinusale, l'incidenza di eventi di bradicardia nelle prime 2 ore successive alla dose è stata simile nei gruppi di pazienti trattati con placebo e Vernakalant ( rispettivamente, 4% e 3.8% ). In genere, la bradicardia ha risposto bene alla sospensione di Brinavess e/o alla somministrazione di Atropina.

Flutter atriale

Pazienti con fibrillazione atriale trattati con Brinavess hanno una più alta incidenza di conversione a flutter atriale nelle prime 2 ore successive alla dose ( 10% rispetto a 2.5% riscontrato con il placebo ).
Continuando l'infusione del medicinale, nella maggior parte di questi pazienti si ottiene la conversione a ritmo sinusale. Nei restanti pazienti può essere raccomandata la cardioversione elettrica.
Negli studi clinici fino ad oggi effettuati, i pazienti che hanno sviluppato flutter atriale in seguito al trattamento con Brinavess non hanno sviluppato conduzione atrioventricolare 1:1.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con Vernakalant per via iniettiva. Nell'ambito del programma di sviluppo clinico, la terapia antiaritmica orale di mantenimento è stata interrotta per un minimo di 2 ore dopo la somministrazione di Brinavess. La riassunzione o l'inizio di una terapia antiaritmica orale di mantenimento può essere preso in considerazione dopo questo periodo di tempo.

Sebbene Vernakalant sia un substrato di CYP2D6, analisi di farmacocinetica effettuate nella popolazione hanno dimostrato che non sono state osservate differenze sostanziali nell'esposizione acuta a Vernakalant ( Cmax e AUC 0-90 min ) quando sono stati somministrati deboli o potenti inibitori di CYP2D6 nel giorno precedente all'infusione di Vernakalant rispetto a pazienti che non erano in terapia concomitante con inibitori di CYP2D6. In aggiunta, l'esposizione acuta di Vernakalant in scarsi metabolizzatori di CYP2D6 differisce solo minimamente rispetto a quella dei grandi metabolizzatori. Non è richiesto un aggiustamento della dose di Vernakalant in base allo stato di metabolizzatore di CYP2D6, o quando Vernakalant è somministrato in concomitanza con inibitori di 2D6.

Vernakalant è un inibitore di CYP2D6, moderato e competitivo. Tuttavia, la somministrazione endovenosa acuta di Vernakalant non impatta in modo marcato sulla farmacocinetica di substrati di 2D6 somministrati cronicamente, in conseguenza della breve emivita del Vernakalant e della natura transitoria dell’inibizione di 2D6. Inoltre, la somministrazione di Vernakalant per infusione non dà luogo a interazioni farmacologiche significative a causa della rapida distribuzione e della esposizione transitoria, del basso legame proteico, della mancanza di inibizione degli altri enzimi del CYP P450 testati ( CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 o 2E1 ) e della mancanza di inibizione della glicoproteina P in un test di trasporto della Digossina.

Sovradosaggio

Negli studi clinici non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio con Brinavess. Un paziente che aveva ricevuto 3 mg/kg di Brinavess in 5 minuti ( invece dei 10 minuti raccomandati ) ha sviluppato una tachicardia a complessi larghi emodinamicamente stabile risoltasi senza sequele. ( Xagena_2010 )

Fonte: Scheda tecnica di Brinavess, 2010



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