Dysport è una polvere per soluzione iniettabile intramuscolare e sottocutanea, che trova indicazione nei soggetti adulti nel trattamento del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale, della distonia cervicale e nel trattamento della spasticità muscolare degli arti superiori ed inferiori causata da ictus.
Dysport è inoltre indicato nel trattamento della deformità da piede equino causata da spasticità nei pazienti pediatrici, di due anni di età o più, affetti da paralisi cerebrale.
Ogni flacone di Dysport contiene la Tossina botulinica di tipo A da Clostridium botulinum complesso- emoagglutinina 500 unità.

Dysport è un miorilassante ad azione periferica.
Il complesso Tossina tipo A di Clostridium botulinum ed emoagglutinina blocca, a livello presinaptico, la trasmissione colinergica periferica nella giunzione neuromuscolare inibendo il rilascio di acetilcolina. La Tossina agisce nella terminazione antagonizzando gli eventi mediati dal calcio che culminano nel rilascio finale del neurotrasmettitore. Non ha influenza sulla trasmissione colinergica o simpatica post-gangliare.
L'azione della Tossina comprende una fase iniziale di legame durante la quale la Tossina aderisce rapidamente e selettivamente alla membrana nervosa presinaptica; una seconda fase di penetrazione con passaggio della membrana pre-sinaptica; una terza fase, infine, di inibizione del rilascio dell'acetilcolina con distruzione del meccanismo di rilascio mediato dal calcio, diminuendo, quindi, il potenziale di placca e provocando la paralisi. Il recupero della trasmissione si ha gradualmente con il formarsi di nuovi terminali nervosi con la parte post-sinaptica della giunzione neuro-muscolare; tale processo si verifica nell'animale, entro 6-8 settimane.

Farmacocinetica

Studi di farmacocinetica nell'animale con Tossina botulinica sono di difficile esecuzione a causa della sua elevata attività, del dosaggio necessariamente molto basso, dell'alto peso molecolare e della difficoltà di marcatura per ottenere un'attività specifica sufficientemente elevata.
Studi effettuati con tossina marcata con I 125 hanno dimostrato che il legame col recettore è specifico e saturabile e che un'alta densità dei recettori contribuisce ad un'elevata attività.
Nella scimmia la risposta dose-tempo ha messo in evidenza come l'effetto insorga dopo 2-3 giorni a dosi basse e il picco compaia 5-6 giorni dopo l'iniezione.
La durata d'azione, misurata dalla variazione dell'allineamento oculare e dalla paralisi muscolare, è variabile da 2 settimane a 8 mesi.
Analogo comportamento è stato osservato nell'uomo ed è attribuito al processo di legame, internalizzazione e modificazione della funzionalità della giunzione neuromuscolare.

Posologia e modo di somministrazione

A) Blefarospasmo e spasmo emifacciale

Posologia per adulti e anziani - Nel trattamento del blefarospasmo bilaterale la dose iniziale consigliata è fino a 120 unità per occhio. Una dose di 0,1 ml ( 20 unità ) deve essere iniettata medialmente e una dose di 0,2 ml ( 40 unità ) lateralmente a livello della giunzione tra le regioni pre-settale e orbitale del muscolo orbicolare nella palpebra superiore ed inferiore di ciascun occhio. Per iniezioni nella palpebra superiore, l'ago deve essere diretto lontano dal centro per evitare il muscolo elevatore.
La regressione dei sintomi si manifesta in genere entro 2-4 giorni con il massimo effetto entro due settimane. Le iniezioni devono essere ripetute all'incirca ogni 8 settimane o in base alla risposta individuale.
Nelle successive somministrazioni si può ridurre la dose a 80 unità per occhio, ossia 0,1 ml ( 20 unità ) iniettati medialmente e 0,1 ml ( 20 unità ) iniettati lateralmente, nella palpebra superiore ed inferiore di ciascun occhio, secondo le modalità precedentemente descritte.
La dose può essere ulteriormente ridotta a 60 unità per occhio, omettendo la somministrazione medialmente alla palpebra inferiore.
Quando vengono scelti dei siti di iniezione più vicini alla rima palpebrale ( regione pre-settale e pre-tarsale ) la dose totale media efficace può essere anche ridotta ( 37 unità per occhio ). Nel blefarospasmo monolaterale le iniezioni vanno limitate all'occhio interessato. I pazienti con spasmo emifacciale devono essere trattati in modo analogo a quello indicato per il blefarospasmo monolaterale.
Bambini - La sicurezza e l'efficacia di Dysport nel trattamento del blefarospasmo e dello spasmo emifacciale non sono state dimostrate.

B ) Distonia cervicale

Posologia adulti e anziani - I dosaggi di seguito indicati sono raccomandati per i pazienti adulti di qualsiasi età, di peso normale e in assenza di una riduzione della massa muscolare del collo. E' necessario ridurre la dose in presenza di una diminuzione del peso corporeo e negli anziani dove sia riscontrata una diminuzione della massa muscolare. La dose iniziale raccomandata per il trattamento delle distonie cervicali è 500 unità per paziente suddivisa nei due o tre muscoli interessati. Nel torcicollo rotatorio le 500 unità vanno suddivise in 350 unità da infiltrare nello splenio capitis, ipsilateralmente alla direzione della rotazione della testa e 150 unità nello sternocleidomastoideo controlateralmente alla rotazione. Nel laterocollo le 500 unità vanno suddivise in 350 unità da infiltrare nello splenio capitis ipsilaterale e 150 unità nello sternocleidomastoideo ipsilaterale.
In presenza di un’associata elevazione della spalla può essere necessario infiltrare anche il trapezio ipsilaterale o l'elevatore della scapola sulla base di una evidente ipertrofia o dei rilievi ottenuti dal controllo elettromiografico ( EMG ). Se si rende necessaria l'infiltrazione di 3 muscoli, le 500 unità vanno suddivise in 300 unità nello splenio capitis, 100 nello sternocleidomastoideo e 100 nel terzo muscolo. Nel retrocollo le 500 unità vanno suddivise in 250 unità da infiltrarsi in ciascuno dei due splenio capitis. Dopo 6 settimane, in caso di risposta insoddisfacente, può essere effettuata l'infiltrazione bilaterale nel trapezio ( fino a 250 unità per muscolo ).
L'iniezione bilaterale degli splenii può aumentare il rischio di debolezza muscolare del collo. Le altre forme di distonia cervicale richiedono un approccio specialistico con l'ausilio di tecniche EMG per identificare e trattare i muscoli interessati. L'EMG dovrebbe essere usata come metodica diagnostica per tutte le forme più complesse di distonia, per la corretta interpretazione di un insuccesso nelle forme non complesse e come guida all'infiltrazione di muscoli profondi o nei pazienti obesi in cui la tecnica di identificazione palpatoria risulta particolarmente difficile. Nelle somministrazioni successive, i dosaggi possono essere modificati sulla base della risposta clinica ottenuta e degli eventuali eventi avversi osservati. Il dosaggio consigliato varia da 250 a 1000 unità sebbene le dosi più alte possano essere accompagnate con maggior frequenza da eventi avversi, in particolare disfagia. Dosi superiori a 1000 unità non sono consigliate. La scomparsa della sintomatologia distonica avviene in genere dopo una settimana dall'iniezione. Le somministrazioni dovrebbero essere ripetute in media ogni 8.12 settimane o in base alla risposta clinica.
Bambini - La sicurezza e l'efficacia di Dysport nel trattamento della distonia cervicale non sono state dimostrate.

C) Paralisi cerebrale infantile

Posologia - Nel trattamento della deformità da piede equino, in bambini con paralisi cerebrale, la dose iniziale consigliata è di 20 unità/kg di peso corporeo da suddividere in entrambi i muscoli del polpaccio. Nel caso in cui sia da trattare uno solo dei due muscoli, deve essere utilizzata una dose di 10 unità/kg di peso corporeo.
La dose di partenza deve essere inferiore se si ritiene che questa possa causare un’eccessiva debolezza dei muscoli interessati, così come nei pazienti in cui i muscoli da trattare siano piccoli o in pazienti in cui occorre effettuare più iniezioni in più muscoli di arti diversi. Dopo aver valutato la risposta alla dose di partenza, il trattamento può essere proseguito con dosaggi compresi tra 10 e 30 unità/kg da suddividere in entrambi gli arti inferiori. In ogni caso il dosaggio deve essere aggiustato in relazione alle dimensioni del muscolo, al grado di contrattura dinamica ed allo stato della muscolatura antagonista. La localizzazione delle iniezioni di Dysport da effettuarsi negli arti è strettamente legata alla indicazione clinica specifica. Nel caso delle deformità da piede equino il muscolo maggiormente interessato è il gastrocnemio nel quale viene suddiviso il dosaggio pro chilo totale, ma possono essere prese in considerazione anche iniezioni nel muscolo soleo e tibiale posteriore. L’impiego delle tecniche elettromiografiche ( EMG ) non rientra nella consueta pratica clinica ma può facilitare l’individuazione dei muscoli più attivi. La dose massima non deve eccedere le 1000 unità per paziente. La regressione dei sintomi si manifesta in genere entro 2-4 giorni con il massimo effetto dopo circa 2 settimane.
Le iniezioni possono essere ripetute ogni 16 settimane o come richiesto dall’individuo per mantenere la risposta, ma non possono superare la frequenza di una ogni 8 settimane.

D) Spasticità muscolare degli arti inferiori nell'adulto

Posologia - La dose raccomandata è di 1500 unità, distribuite tra il muscolo gastrocnemio ed il soleo; possono essere prese in considerazione anche iniezioni nel muscolo tibiale posteriore. L'impiego delle tecniche elettromiografiche ( EMG ) non rientra nella consueta pratica clinica ma può facilitare l'individuazione dei muscoli più attivi. La dose di partenza deve essere inferiore se si ritiene che questa possa causare un'eccessiva debolezza dei muscoli interessati, così come nei pazienti in cui i muscoli da trattare siano piccoli o in pazienti in cui occorre effettuare più iniezioni in più muscoli di arti diversi. La regressione dei sintomi si manifesta in genere entro 2 settimane dall'iniezione. Le iniezioni possono essere ripetute ogni 16 settimane o più di frequente se ciò è richiesto per mantenere la risposta clinica, ma non deve essere superata la frequenza di un’iniezione ogni 8 settimane.

E) Spasticità muscolare degli arti superiori nell'adulto

Posologia - La dose raccomandata è di 1000 unità, distribuite tra i seguenti cinque muscoli: flessore profondo delle dita ( FPD ), flessore superficiale delle dita ( FSD ), flessore ulnare del carpo ( FUC ), flessore radiale del carpo ( FRC ), bicipite brachiale ( BB ).
I siti di iniezione possono essere individuati con l'ausilio dell'elettromiografia ( EMG ), sebbene attualmente tale localizzazione avvenga in genere mediante palpazione.
Le iniezioni dovranno essere effettuate in un solo punto in tutti i muscoli, ad eccezione del muscolo bicipite brachiale ove la somministrazione dovrà essere fatta in due siti.
La dose di partenza deve essere inferiore se si ritiene che questa possa causare un'eccessiva debolezza dei muscoli interessati, così come nei pazienti in cui i muscoli da trattare siano piccoli, nel caso in cui non si debba effettuare l'iniezione nel muscolo BB o in pazienti in cui occorre effettuare più iniezioni in più muscoli di arti diversi.
Il miglioramento clinico si manifesta in genere entro due settimane dall'iniezione.
Le iniezioni possono essere ripetute approssimativamente ogni 16 settimane o più di frequente se ciò è richiesto per mantenere la risposta clinica, ma non deve essere superata la frequenza di una iniezione ogni 8 settimane.
Bambini - La sicurezza e l'efficacia di Dysport nel trattamento della spasticità muscolare degli arti inferiori e superiori non sono state dimostrate.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti. Età inferiore a due anni. Dysport è controindicato in gravidanza e allattamento.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

La terapia con Dysport deve essere effettuata soltanto nei Centri Ospedalieri specializzati di Neurologia, Oftalmologia, Neuropsichiatria Infantile, Fisiatria e Ortopedia Pediatrica. Non essendo stati riportati fenomeni tossici sistemici conseguenti ad iniezione accidentale o ingestione orale, non dovrebbero essere necessarie particolari protezioni per l'operatore.
I medici che praticano la terapia con Dysport del blefarospasmo e spasmo emifacciale devono essere esperti nell'anatomia dell'occhio e del relativo apparato neuromuscolare, di qualsiasi situazione anatomica anormale dovuta a precedenti interventi chirurgici, nonchè delle tecniche standard elettromiografiche.
Si raccomanda altresì di avere a disposizione strumenti appropriati per la decompressione dell'orbita e un oftalmoscopio per la possibilità che si verifichino emorragie retrobulbari e/o penetrazione accidentale dell'ago nell'orbita. Occorre considerare con cautela la re-iniezione di Dysport in pazienti che abbiano presentato una precedente reazione allergica.
Il rischio di una ulteriore reazione allergica deve essere valutato in relazione al beneficio del trattamento. Dysport deve essere usato con cautela, sotto stretta supervisione, nei pazienti che presentino evidenza clinica e subclinica di una marcata alterazione della trasmissione neuromuscolare.
Tali pazienti possono presentare un'aumentata sensibilità agli agenti come Dysport che può risultare in un'eccessiva debolezza muscolare.
Nel trattamento del blefarospasmo e dello spasmo emifacciale non sono stati riportati episodi di reazioni anafilattiche dopo la somministrazione locale di Tossina botulinica di tipo A da Clostridium botulinum complesso-emoagglutinina secondo le dosi raccomandate.
La formazione di anticorpi della Tossina botulinica è stata notata in un numero limitato di pazienti in terapia con Dysport per la distonia cervicale. Clinicamente, ciò è stato rilevato da una sostanziale riduzione della risposta alla terapia o dalla necessità di aumentare in modo consistente le dosi.

Interazioni

L'effetto della Tossina botulinica può essere potenziato da antibiotici aminoglicosidici o da farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare; Dysport deve essere usato con cautela in pazienti già in trattamento con questi farmaci.

Gravidanza e allattamento

Non sono stati condotti studi di teratogenesi o sull'apparato riproduttivo con Dysport e non è stata dimostrata l'innocuità del suo impiego nelle donne gravide o durante l'allattamento.

Effetti indesiderati

Blefarospasmo e spasmo emifacciale - Effetti indesiderati possono manifestarsi a seguito di iniezione profonda o non ben localizzata di Dysport, con paralisi temporanea di altri muscoli adiacenti. Questi sono possibili anche per esacerbazione di preesistenti anormalità della palpebra o per un'eccessiva correzione iniziale. L'effetto secondario più comune è la ptosi.
In alcuni pazienti possono manifestarsi diplopia o sintomi dovuti a diffusione dell'effetto paralizzante ai muscoli medio-facciali. In genere questi effetti si risolvono entro 2-4 settimane.
Sono stati riportati casi di cheratite e secchezza delle sclere dovuti alla riduzione dei movimenti palpebrali e in questi casi può essere preso in considerazione l'uso di lacrime artificiali.
Sono state inoltre segnalate tumefazioni e gonfiore della palpebra di lieve entità e di breve durata. A seguito di dosaggio elevato sono stati riportati casi di oftalmoplegia esterna reversibile. Le iniezioni sono state associate ad una sensazione di bruciore che dura per 1 o 2 minuti dopo l'iniezione. Sono state segnalate occasionalmente reazioni allergiche quali eruzioni cutanee e sintomi simil-influenzali.

Distonia cervicale - Come nel trattamento del blefarospasmo e dello spasmo emifacciale, effetti indesiderati possono manifestarsi a seguito di iniezione profonda o non ben localizzata con conseguente paralisi temporanea di muscoli adiacenti. Le iniezioni sono state associate ad una sensazione di bruciore che dura 1-2 minuti dopo l'iniezione. L'evento avverso più frequentemente riscontrato nel paziente in trattamento per distonia cervicale è la disfagia. La comparsa di disfagia sembra essere correlata alla dose utilizzata e segue, nella maggior parte dei casi, l'infiltrazione dello sternocleidomastoideo.
Una dieta liquida può essere necessaria fino alla risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti più gravi, l'esame laringoscopico ha evidenziato un accumulo di saliva. L'aspirazione della saliva risulta peraltro raramente necessaria e può essere di potenziale pericolo per quei pazienti con pre-esistenti problemi respiratori.
Altri eventi avversi meno frequentemente osservati sono secchezza delle fauci, modificazioni della voce e debolezza dei muscoli del collo.
Sono stati occasionalmente riportati anche disturbi visivi ( diplopia e visione offuscata ) e una sensazione di debolezza più generalizzata.
In rare occasioni sono state evidenziate difficoltà respiratorie in associazione ad alte dosi. Tali effetti tendono a risolversi entro 2-4 settimane. Occasionalmente sono state segnalate reazioni allergiche quali eruzioni cutanee e sintomi simil-influenzali.

Paralisi cerebrale infantile - L’incidenza degli effetti collaterali è stata valutata sulla base di 3 studi prospettici su 142 pazienti trattati con Dysport e 75 pazienti trattati con placebo. Gli effetti collaterali manifestatisi con un’incidenza maggiore del 5% sono stati: dolore alle gambe ( 8%), faringite ( 8% ), lesioni accidentali( 7% ), bronchite ( 6% ) e febbre ( 6% ).
Quelli con un’incidenza del 1.5% sono stati infezione virale ( 5% ), infezione ( 4% ), rinite ( 4% ), convulsione ( 4% ), infezione del tratto respiratorio superiore ( 4% ) astenia ( 3% ), asma ( 3% ), tosse ( 3% ), vomito ( 3% ), raffreddore ( 2% ), diarrea ( 2% ), incontinenza urinaria ( 2% ), problemi deambulatori ( 1% ), gastroenterite ( 1% ), laringite ( 1% ) e sonnolenza ( 1% ). L’incidenza di molti di questi effetti ( faringite, bronchite, febbre, infezione virale, rinite, infezioni del tratto respiratorio superiore, tosse, vomito, raffreddore ) è risultata simile a quella nei pazienti trattati con placebo e probabilmente è il riflesso del tipico spettro di affezioni della popolazione pediatrica.
Anche l’incidenza di convulsioni è stata identica a quella dei pazienti trattati con placebo e rappresenta uno dei più frequenti problemi associati alla spasticità cerebrale. L’incidenza di lesioni accidentali ( cadute ) differisce notevolmente da quella dei pazienti trattati con placebo ( 1% ), ed è probabile che tali eventi siano causati da un’eccessiva debolezza dei muscoli trattati e/o alla diffusione locale di Dysport ad altri muscoli coinvolti nella deambulazione ed equilibrio.
Anche i problemi di deambulazione riportati possono essere conseguenza di tale effetto.
Un altro evento indesiderato è stato il dolore alle gambe, in particolare al polpaccio.
Sebbene si manifesti in modo ben distinto da quello provocato dalla stessa iniezione di farmaco, questo dolore è stato riportato anche nel 5% dei trattamenti con placebo.
Astenia e incontinenza urinaria si sono manifestati a dosi più alte di Dysport ( 20-30 unità/kg ) e possono conseguire alla eventuale diffusione sistemica di tossina.

Spasticità muscolare degli arti inferiori nell'adulto - In questa popolazione di pazienti, la debolezza muscolare è l'evento avverso riportato più frequentemente durante gli studi clinici e in letteratura. Negli studi con Dysport per il trattamento della spasticità degli arti inferiori, le segnalazioni più frequenti sono state dolore ( 10.0% ), astenia ( 8.3% ), miastenia, secchezza delle fauci, vomito, lesioni accidentali, sintomatologia simil-influenzale e ambliopia ( ognuno con un'incidenza del 3,3% ).
La maggior parte di questi eventi si è risolta entro 2 settimane.

Spasticità muscolare degli arti superiori nell'adulto - In questa popolazione di pazienti la debolezza muscolare è l'evento avverso riportato più frequentemente durante gli studi clinici e in letteratura. Negli studi con Dysport per il trattamento della spasticità degli arti superiori, le segnalazioni più frequenti sono state infezione ( 8.2% ), sintomatologia simil-influenzale ( 6.1% ), secchezza delle fauci, miastenia, dolore, costipazione, diarrea, faringite e sonnolenza ( ognuno con un'incidenza del 4.1% ).
La maggior parte di questi eventi si è risolta entro 2 settimane. E' stata riportata la comparsa di disfagia in seguito alla somministrazione di dosi in eccesso di 2700 unità somministrate in una sola volta o suddivise in più dosi a distanza di 12 settimane.

Sovradosaggio

Dosi troppo elevate possono provocare paralisi neuromuscolari profonde e in distretti distanti. Non vi sono antidoti specifici; l'antitossina non è attiva.
In tutti questi casi sono consigliati trattamento generale di supporto e respirazione artificiale fino alla risoluzione dei sintomi. In caso di sovradosaggio o di iniezione in muscoli errati è opportuno contattare il più vicino Centro antiveleni. ( Xagena_2009 )