Aggrenox è un farmaco a base di Dipiridamolo indicato nella prevenzione dell'ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori, o ictus ischemico completo dovuto a trombosi ( prevenzione secondaria ). Aggrenox è commercializzato sotto forma di capsule rigide a rilascio modificato; ogni capsula contiene 200 mg di Dipiridamolo e 25mg di Acido Acetilsalicilico ( ASA ).

Proprietà farmacodinamiche

Aggrenox è un antitrombotico, antiaggregante piastrinico; l'azione antitrombotica dell'associazione Acido acetilsalicilico e Dipiridamolo si basa sui diversi meccanismi biochimici coinvolti.

L'Acido Acetilsalicilico inattiva in modo irreversibile l'enzima cicloossigenasi nelle piastrine, impedendo in tal modo la produzione di trombossano A2, un potente induttore dell’aggregazione piastrinica e della vasocostrizione. Il Dipiridamolo inibisce la captazione di adenosina negli eritrociti, nelle piastrine e nelle cellule endoteliali in vitro e in vivo; l'inibizione ammonta a circa l'80% come massimo, e si verifica in dipendenza della dose a concentrazioni terapeutiche ( 0.5-2 mcg/ml ).

Di conseguenza, vi è un aumento della concentrazione di adenosina a livello locale che agisce sul recettore A2 delle piastrine, stimolando l'adenilciclasi piastrinica e quindi aumentando i livelli di AMPc nelle piastrine. Pertanto, viene inibita l'aggregazione piastrinica in risposta a vari stimoli quali il fattore di attivazione piastrinica ( PAF ), collagene e adenosina difosfato ( ADP ). La ridotta aggregazione piastrinica riduce il consumo delle piastrine verso livelli normali. Inoltre, l'adenosina ha un effetto vasodilatatore e questo è uno dei meccanismi mediante i quali il Dipiridamolo produce vasodilatazione.

Nei pazienti con ictus il Dipiridamolo ha dimostrato di ridurre la densità delle proteine protrombotiche di superficie ( PAR-1: recettore della trombina ) presenti sulle piastrine come anche di ridurre i livelli di proteina C-reattiva ( CRP ) e il fattore von Willebrand ( vWF ). Ricerche in vitro hanno mostrato che Dipiridamolo inibisce selettivamente le citochine infiammatorie ( MCP-1 e MMP-9 ) che derivano dall'interazione piastrina-monocita.

Il Dipiridamolo inibisce la fosfodiesterasi ( PDE ) in vari tessuti. Mentre l'inibizione di AMPc-PDE è debole, i livelli terapeutici di Dipiridamolo inibiscono GMPc-PDE, incrementando in tal modo l'aumento di GMPc prodotta dall'EDRF ( fattore rilassante derivato dall'endotelio, identificato come ossido nitrico, NO ).

Il Dipiridamolo aumenta il rilascio di t-PA dalle cellule endoteliali microvascolari ed è stato dimostrato che incrementi le proprietà antitrombotiche delle cellule endoteliali sulla formazione di trombi sull'adiacente matrice subendoteliale in modo dose dipendente. Il Dipiridamolo è un potente ripulitore degli oxi- e peroxi-radicali. Il Dipiridamolo stimola anche la biosintesi e il rilascio di prostaciclina da parte dell'endotelio e riduce la trombogenicità delle strutture subendoteliali aumentando la concentrazione del mediatore protettivo 13-HODE ( acido 13-idrossiottadecadienoico ).

Mentre l'Acido Acetilsalicilico inibisce soltanto l'aggregazione piastrinica, il Dipiridamolo inibisce inoltre l'attivazione e l'adesione piastrinica. Pertanto, gli effetti antitrombotici dell'Acido acetilsalicilico e del Dipiridamolo sono additivi.

Studi clinici

Aggrenox è stato studiato in uno studio in doppio-cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 mesi ( European Stroke Prevention Study 2, ESPS2 ) nel quale 6602 pazienti avevano avuto un ictus ischemico o un attacco ischemico transitorio ( TIA ) entro i 3 mesi precedenti l'arruolamento. I pazienti sono stati randomizzati ad uno di quattro gruppi di trattamento: Aggrenox ( ASA/Dipiridamolo a rilascio-prolungato ) 25 mg/200 mg; Dipiridamolo a rilascio prolungato ( ER-DP ) 200 mg da solo; ASA 25 mg da solo o placebo. I pazienti hanno ricevuto una capsula due volte al giorno ( mattina e sera ). Le valutazioni dell'efficacia includevano le analisi dell'ictus ( fatale o non-fatale ) e mortalità ( per qualsiasi causa ) da parte di un gruppo che analizzava in cieco la morbilità e mortalità.
Aggrenox nell'ESPS-2 ha ridotto il rischio di ictus del 23.1% paragonato all'Acido Acetilsalicilico 50 mg/die da solo ( p=0.006 ) e ha ridotto il rischio di ictus del 24.7% paragonato al Dipiridamolo a rilascio prolungato 400 mg/die da solo ( p=0.002 ). Aggrenox ha ridotto il rischio di ictus del 37% paragonato al placebo ( p inferiore a 0.001 ).
I risultati dello studio ESPS-2 sono sostenuti dallo studio dell'European/Australasian Stroke Prevention in Reversibile Ischaemia Trial ( ESPRIT ) che ha studiato un trattamento di associazione di Dipiridamolo 400 mg al giorno ( l'83% dei pazienti trattati con una formulazione di Dipiridamolo a rilascio prolungato ) e Acido Acetilsalicilico 30-325 mg al giorno. In totale sono stati arruolati 2739 pazienti che avevano avuto un ictus ischemico di origine arteriosa, 1376 nel braccio di trattamento con ASA da solo e 1363 nel braccio di trattamento con ASA più Dipiridamolo.
Il principale esito è stato l'insieme di morte per tutte le cause vascolari, ictus non-fatale, infarto miocardico non-fatale, o complicazioni da sanguinamento maggiore. I pazienti nel gruppo ASA più Dipiridamolo hanno mostrato una riduzione del rischio del 20% ( p inferiore a 0.05 ) per l'endpoint principale composito rispetto a quelli nel gruppo ASA da solo ( 12.7% vs 15.7%; rapporto di rischio, HR=0.80, 95% CI 0.66-0.98 ).

PRoFESS ( PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes ) è uno studio a gruppi paralleli, randomizzato, internazionale, in doppio cieco e double-dummy, controllato verso farmaco attivo e placebo, a disegno fattoriale 2x2 che ha paragonato Aggrenox a Clopidogrel, e Telmisartan al placebo nella prevenzione dell'ictus in pazienti che avevano già manifestato un ictus ischemico di origine non-cardioembolica. Sono stati inclusi nello studio pazienti di età superiore o uguale a 55 anni che avevano avuto un ictus ischemico nei 90 giorni precedenti all'arruolamento.
Un totale di 20332 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Aggrenox ( n=10181 ) o con Clopidogrel ( n=10151 ). L'endpoint primario era il tempo di comparsa della prima recidiva di ictus di qualsiasi tipo. L'incidenza dell'endpoint primario è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento ( 9.0% per Aggrenox vs 8.8% per Clopidogrel; HR=1.01, 95% IC 0.92-1.11 ). Nessuna differenza significativa tra i gruppi in trattamento con Aggrenox e Clopidogrel è stata riscontrata per numerosi altri importanti endpoint pre-specificati, includendo l'endpoint composito di ictus ricorrente, infarto del miocardio, o mortalità dovuta a cause vascolari ( 13.1% in entrambi i gruppi di trattamento; HR=0.99, 95% IC 0.92-1.07 ) e l'endpoint composito di ictus ricorrente o evento emorragico maggiore ( 11.7% per Aggrenox vs 11.4% per Clopidogrel; HR=1.03, 95% IC 0.95-1.11 ).
Il risultato funzionale neurologico 3 mesi dopo l'ictus ricorrente è stato valutato tramite la scala di Rankin modificata ( mRS ) e non è stata osservata nessuna differenza significativa nella distribuzione del mRS tra Aggrenox e Clopidogrel ( p=0.3073 dal test Cochran-Armitage per tendenza lineare ).

Proprietà farmacocinetiche

Non c'è interazione significativa tra i pellet a rilascio prolungato di Dipiridamolo e l'Acido Acetilsalicilico. Pertanto la farmacocinetica di Aggrenox è legata alla farmacocinetica individuale dei due componenti.

Dipiridamolo

Con Dipiridamolo è stata osservata dose-linearità a tutti i dosaggi utilizzati in terapia. Per il trattamento a lungo termine sono state sviluppate capsule a rilascio modificato, contenenti Dipiridamolo formulato in pellet. La solubilità di Dipiridamolo, dipendente dal pH, che impedisce la dissoluzione nel tratto inferiore dell'apparato gastrointestinale ( dove le formulazioni a rilascio prolungato devono ancora rilasciare il principio attivo ) è stata superata mediante l'associazione con Acido Tartarico; l'effetto ritardo viene ottenuto con una membrana a diffusione che viene spruzzata sui pellet.
Diversi studi di cinetica allo steady state hanno dimostrato che tutti i parametri di farmacocinetica appropriati per caratterizzare le proprietà della preparazione a rilascio modificato sono equivalenti o in qualche modo migliorati con le capsule di Dipiridamolo a rilascio modificato somministrate bid rispetto alle compresse di Dipiridamolo td/qd. La biodisponibilità è lievemente maggiore, le concentrazioni al picco sono simili, le concentrazioni a valle sono considerevolmente più alte e la fluttuazione picco/valle è ridotta.

Assorbimento - La biodisponibilità assoluta è di circa il 70%. Poiché l'effetto di primo passaggio rimuove circa 1/3 della dose somministrata, si può assumere che l'assorbimento di Dipiridamolo sia pressoché completo dopo la somministrazione di Aggrenox. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte circa 2-3 ore dopo la somministrazione di 400 mg di Aggrenox ( 200 mg due volte al giorno ). Le concentrazioni medie di picco allo steady state sono 1.98 microg/ml ( intervallo 1.01-3.99 microg/ml ) e le concentrazioni di valle sono 0.53 microg/ml ( intervallo 0.18-1.01 microg/ml ). Il cibo non ha effetti rilevanti sulla farmacocinetica di Dipiridamolo in Aggrenox.

Distribuzione - A causa della sua elevata lipofilia, log P 3.92 ( n-ottanolo/0.1n, NaOH ), il Dipiridamolo si distribuisce in molti organi. Negli animali, il Dipiridamolo si distribuisce preferibilmente nel fegato, poi nei polmoni, nei reni, nella milza e nel cuore. La rapida fase di distribuzione osservata con la somministrazione endovenosa, non può essere riscontrata a seguito della somministrazione orale.
Il volume apparente di distribuzione del compartimento centrale ( Vc ) è circa 5 litri ( simile al volume plasmatico ). Il volume apparente di distribuzione allo steady state è di circa 100 litri e riflette la distribuzione ai vari compartimenti. Il farmaco non attraversa la barriera ematoencefalica in misura significativa. Il trasferimento placentare di Dipiridamolo è molto basso. In una donna, circa un diciassettesimo della concentrazione plasmatica è risultato rilevabile nel latte materno. Il legame del Dipiridamolo con le proteine è di circa il 97-99% e avviene principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida e con l'albumina.

Metabolismo - Il metabolismo del Dipiridamolo avviene a livello epatico. Il Dipiridamolo viene metabolizzato primariamente per coniugazione con l'Acido glicuronico a formare soprattutto un monoglicuronide e soltanto piccole quantità di diglicuronide. Nel plasma, circa l'80% della quantità totale è costituito dal composto originale e il 20% della quantità totale è costituito da monoglicuronide. L'attività farmacodinamica dei glicuronidi del Dipiridamolo è considerevolmente inferiore rispetto a quella del Dipiridamolo.

Eliminazione - L'emivita dominante a seguito di somministrazione orale è di circa 40 minuti, così come a seguito di somministrazione endovenosa. L'escrezione renale del composto originale è trascurabile ( inferiore allo 0.5% ). L'escrezione urinaria del metabolita glicuronide è bassa ( 5% ), i metaboliti sono escreti in massima parte ( circa 95% ) nelle feci attraverso la bile, con qualche traccia di ricircolo enteroepatico.
La clearance totale è circa 250 ml/min ed il tempo medio di permanenza è circa 11 ore ( che risulta da un tempo medio di permanenza intrinseco di circa 6.4 ore ed un tempo medio di assorbimento di 4.6 ore ). Come con la somministrazione endovenosa è stata osservata un'emivita di eliminazione terminale prolungata di circa 13 ore.
Questa fase terminale di eliminazione è di importanza relativamente minore in quanto rappresenta una piccola proporzione dell'AUC totale, come dimostrato dal fatto che lo steady state è raggiunto entro due giorni con un regime di due somministrazioni giornaliere di capsule a rilascio modificato. Non si è verificato un accumulo significativo di farmaco a seguito di somministrazioni ripetute.

Cinetica negli anziani - Le concentrazioni plasmatiche ( determinate come AUC ) negli anziani ( età superiore ai 65 anni ) sono risultate superiori di circa il 50% a seguito di trattamento con compresse e di circa il 30% a seguito di trattamento con Aggrenox rispetto ai soggetti più giovani ( età inferiore a 55 anni ). La differenza è dovuta principalmente alla clearance ridotta; l'assorbimento sembra essere simile. Simili aumenti delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti anziani erano stati osservati nello studio ESPS-2 per Persantin, capsule a rilascio modificato, così come anche per Aggrenox.

Cinetica in pazienti con compromissione renale - Dato che l'escrezione renale è molto bassa ( 5% ), non si prevede alcuna variazione della farmacocinetica nei casi di insufficienza renale. Nello studio ESPS-2, nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 ml/min fino a maggiore di 100 ml/min, non sono state riscontrate alterazioni nella farmacocinetica di Dipiridamolo o del suo metabolita glucuronide se i dati erano corretti per le differenze di età.

Cinetica in pazienti con compromissione epatica - I pazienti affetti da insufficienza epatica non mostrano alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di Dipiridamolo, ma un aumento dei glicuronidi ( farmacodinamicamente poco attivi ). Si suggerisce di dosare il Dipiridamolo senza restrizioni, fintanto che non vi siano prove cliniche di insufficienza epatica.

Acido acetilsalicilico

Assorbimento - Dopo la somministrazione orale l'Acido Acetilsalicilico viene assorbito rapidamente e completamente nello stomaco e nell'intestino. Approssimativamente il 30% della dose dell'Acido Acetilsalicilico è idrolizzata pre-sistematicamente in Acido Salicilico.
Le concentrazioni plasmatiche massime dopo una dose di 50 mg di Acido Acetilsalicilico contenuto in Aggrenox ( 25 mg somministrati due volte al giorno ) si raggiungono dopo 30 minuti di ogni dose, e le concentrazioni di picco allo steady state sono pari a circa 360 ng/ml per l'Acido Acetilsalicilico. Le concentrazioni plasmatiche massime di Acido Salicilico sono raggiunte dopo 60-90 minuti e ammontano a circa 1100 ng/ml. Il cibo non esercita un effetto significativo sulla farmacodinamica dell'Acido Acetilsalicilico contenuto in Aggrenox.

Distribuzione - L'Acido Acetilsalicilico è rapidamente trasformato in salicilato ma è la forma predominante del medicinale nel plasma durante i primi 20 minuti dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni di Acido Acetilsalicilico nel plasma diminuiscono rapidamente con un'emivita di 15 minuti circa. Il suo maggiore metabolita, l'Acido Salicilico, è altamente legato alle proteine plasmatiche, e il suo legame è dipendente dalla concentrazione ( non-lineare ). A basse concentrazioni ( inferiore a 100 microg/ml ) circa il 90% dell'Acido Salicilico è legato all'Albumina. I salicilati sono ampiamente distribuiti a tutti i tessuti e fluidi corporei, inclusi il sistema nervoso centrale, il latte materno ed i tessuti del feto.

Metabolismo - L'Acido Acetilsalicilico viene metabolizzato rapidamente da esterasi non specifiche in Acido Salicilico. L'Acido Salicilico è metabolizzato in acido salicilurico, glucuronide salicil-fenolico, glucuronide acil-salicilica, e in minore quantità in acido gentisico e in acido gentisurico. La formazione dei maggiori metaboliti acido salicilurico e glucuronide salicil-fenolica è facilmente saturata e segue la cinetica di Michaelis-Menten; le altre vie metaboliche sono processi di primo ordine.

Eliminazione - L'Acido Acetilsalicilico ha un'emivita di eliminazione di 15-20 minuti nel plasma; il maggiore metabolita, l'Acido Salicilico, ha un'emivita di eliminazione di 2-3 ore a basse dosi ( es 325 mg ), che può aumentare a 30 ore a dosi più elevate a causa della non-linearità nel metabolismo e del legame alle proteine plasmatiche. Più del 90% dell'Acido Acetilsalicilico viene eliminato sotto forma di metaboliti per via renale. La parte di Acido Salicilico eliminato immodificato nell'urina aumenta con l'aumento della dose e la clearance renale del salicilato totale aumenta anche con l'aumento del pH dell'urina.

Cinetica in pazienti con compromissione renale - La somministrazione di Acido Acetilsalicilico deve essere evitata in pazienti con grave insufficienza renale ( velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 10 ml/min ). È stato riportato un aumento delle concentrazioni totali nel plasma e della frazione non legata di Acido Salicilico.

Cinetica in pazienti con compromissione epatica - La somministrazione di Acido Acetilsalicilico deve essere evitata in pazienti con grave insufficienza epatica. E' stato riportato un aumento nella frazione non-legata di Acido Salicilico.

Posologia e modo di somministrazione

La dose raccomandata è una capsula due volte al giorno, di solito una al mattino e una alla sera, preferibilmente ai pasti. Le capsule devono essere inghiottite intere senza masticare.

Controindicazioni

Aggrenox è controindicato in caso di ipersensibilità ai principi attivi, ai salicilati o ad uno qualsiasi degli eccipienti; nei pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o con disordini della coagulazione.

In gravidanza e allattamento Aggrenox è generalmente controindicato nel primo e secondo trimestre di gravidanza e durante l'allattamento; controindicato nel terzo trimestre. L'uso di questo medicinale è controindicato nei bambini e nei ragazzi di età inferiore ai sedici anni.

Per la presenza di Acido Acetilsalicilico la somministrazione di Aggrenox deve essere evitata nei pazienti affetti da grave insufficienza renale ( velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 10 ml/min ) o epatica. In caso di rare condizioni ereditarie che possano essere incompatibili con un eccipiente del medicinale, lo stesso è controindicato.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

A causa del rischio di sanguinamento, come con gli altri farmaci antipiastrinici, Aggrenox deve essere usato con cautela in pazienti con aumentato rischio di sanguinamento; questi devono essere seguiti attentamente per verificare la presenza di qualsiasi segno di sanguinamento, incluso quello occulto. Si devono trattare con cautela i pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di sanguinamento, quali gli agenti antiaggreganti piastrinici ( ad es. Clopidogrel, Ticlopidina, Acido Acetilsalicilico ) o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ( SSRI ).

La cefalea o l'emicrania che possono insorgere specialmente all'inizio della terapia con Aggrenox non devono essere trattate con dosi analgesiche di Acido Acetilsalicilico.

Tra le altre proprietà, il Dipiridamolo ha azione vasodilatatoria. Deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie a carico delle arterie coronarie inclusi angina instabile o infarto miocardico recente, ostruzione del flusso di uscita ventricolare o instabilità emodinamica ( ad esempio, scompenso cardiaco congestizio ). L'esperienza clinica suggerisce che i pazienti in trattamento con Dipiridamolo per via orale, che debbono essere anche sottoposti a un test in condizioni di stress farmacologico con Dipiridamolo per via endovenosa, dovrebbero sospendere la terapia orale 24 ore prima di sottoporsi al test stesso. La mancata osservanza di questa avvertenza può compromettere la sensibilità del test.

In pazienti affetti da miastenia grave, può rendersi necessaria una modifica dello schema di trattamento in caso di cambiamento del dosaggio di Dipiridamolo.

È stato riportato un numero esiguo di casi in cui il Dipiridamolo non-coniugato è stato incorporato in calcoli biliari in quantità variabile ( fino al 70% del peso secco del calcolo ). Tali pazienti erano tutti anziani, avevano manifestato colangite ascendente ed erano stati trattati con Dipiridamolo per via orale per un certo numero di anni. Non è stato dimostrato che il Dipiridamolo fosse la causa scatenante della calcolosi biliare in tali pazienti. È possibile che la deglucuronidazione batterica del Dipiridamolo coniugato nella bile possa essere il meccanismo responsabile della presenza di Dipiridamolo nei calcoli biliari.

A causa della presenza di Acido Acetilsalicilico, Aggrenox deve essere usato con cautela in pazienti con asma, rinite allergica, polipi nasali, dolori gastrici o duodenali cronici o ricorrenti, insufficienza renale o epatica o deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Inoltre, si consiglia cautela nei pazienti ipersensibili ai FANS. La dose di Acido Acetilsalicilico presente in Aggrenox non è stata studiata nella prevenzione secondaria dell'infarto miocardico.

Esiste una possibile associazione tra l'Acido Acetilsalicilico e la sindrome di Reye quando somministrato ai bambini. Quindi Aggrenox non deve essere utilizzato nei bambini ed adolescenti con stati febbrili o infezioni virali con o senza febbre, a causa del rischio della sindrome di Reye. La sindrome di Reye è una malattia molto rara, che colpisce il cervello ed il fegato, e può essere fatale.

I soggetti di età superiore ai 70 anni, soprattutto in presenza di terapie concomitanti, devono usare questo medicinale solo dopo aver consultato un medico.

Avvertenze relative ad alcuni eccipienti di Aggrenox - Questo prodotto contiene 106 mg di Lattosio alla dose massima giornaliera raccomandata; i pazienti affetti da rari problemi di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo prodotto contiene 22.5 mg di Saccarosio alla dose massima giornaliera raccomandata. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al Fruttosio, da malassorbimento di Glucosio-Galattosio o da insufficienza di sucrasi isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza - Anche se gli studi preclinici non hanno mostrato rischio per la salute, non c'è sufficiente evidenza sulla sicurezza del Dipiridamolo e dell'Acido Acetilsalicilico a basse dosi in gravidanza. Pertanto Aggrenox deve essere somministrato nel primo e secondo trimestre di gravidanza solo se considerato essenziale dal medico in termini di benefici attesi rispetto ai potenziali rischi. Aggrenox, inoltre, è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento - Il Dipiridamolo e i salicilati sono escreti nel latte materno. Pertanto nelle donne che allattano, Aggrenox deve essere somministrato solo se strettamente necessario.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Sebbene ad oggi non sia stato riportato alcun effetto, i pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di vertigini durante il trattamento ed invitati ad usare cautela durante la guida o l'utilizzo di macchinari.

Effetti indesiderati

I risultati di due studi su larga scala ( ESPS-2, PRoFESS ) nei quali è stato arruolato un totale di 26934 pazienti, dei quali 11831 trattati con Aggrenox, sono stati utilizzati per definire il profilo degli effetti indesiderati di Aggrenox. In aggiunta, sono stati inclusi anche quegli eventi provenienti da segnalazioni spontanee che fatti ed evidenze hanno qualificato come effetti indesiderati.

Effetti indesiderati di Aggrenox elencati per classi sistemico-organiche: Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia ( riduzione della conta piastrinica ), anemia, anemia sideropenica dovuta a sanguinamento gastrointestinale occulto; - Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità incluso rash, orticaria, grave broncospasmo e angioedema; - Patologie del sistema nervoso: emorragia intracranica, vertigini, cefalea, emicrania ( specialmente all'inizio del trattamento ); - Patologie dell'occhio: emorragia dell'occhio; - Patologie cardiache: tachicardia, peggioramento dei sintomi della coronaropatia, sincope; - Patologie vascolari: ipotensione, vampate di calore; - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: epistassi; - Patologie gastrointestinali: vomito, nausea, diarrea, dispepsia, ulcera gastrica, ulcera duodenale, gastrite erosiva, emorragia gastrointestinale, dolore addominale; - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: emorragie della cute incluso contusione, ecchimosi ed ematoma; - Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo: mialgia; - Esami diagnostici: tempo di sanguinamento prolungato; - Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: emorragia post-procedurale, emorragia operatoria.

In aggiunta agli effetti indesiderati elencati per Aggrenox, per i singoli principi attivi sono noti anche gli effetti indesiderati sotto elencati; comunque, non sono stati ancora riportati per Aggrenox.

E' stato riportato che il Dipiridamolo viene incorporato nei calcoli biliari.

Acido Acetilsalicilico: Patologie del sistema emolinfopoietico: coagulazione intravascolare disseminata, coagulopatia; Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche ( specialmente in pazienti con asma ); - Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia ( bambini ), iperglicemia, sete, disidratazione, iperkaliemia, acidosi metabolica, alcalosi respiratoria; - Disturbi psichiatrici: stato confusionale; - Patologie del sistema nervoso: agitazione, edema cerebrale, letargia, convulsioni; - Patologie dell'orecchio e del labirinto: tinnito, sordità; - Patologie cardiache: aritmia; - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea, sanguinamento gengivale, edema laringeo, iperventilazione, edema polmonare, tachipnea; - Patologie gastrointestinali: ulcera gastrica perforata, ulcera duodenale perforata, melena, ematemesi, pancreatite; - Patologie epatobiliari: epatiti, sindrome di Reye; - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eritema polimorfo; - Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo: rabdomiolisi; - Patologie renali e urinarie: insufficienza renale, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, proteinuria; - Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali: gravidanza prolungata, parto prolungato, neonati piccoli a termine, parto di un feto morto, emorragia prima del parto, emorragia post-parto; - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: piressia, ipotermia; - Esami diagnostici: test di funzionalità epatica alterati, aumento dell'acido urico nel sangue ( può portare ad attacchi di gotta ), tempo di protrombina prolungato.

Interazioni

Quando il Dipiridamolo è utilizzato in associazione all'Acido Acetilsalicilico o al Warfarin, si deve tener conto delle precauzioni, avvertenze e della tollerabilità correlate a questi farmaci. L'Acido Acetilsalicilico ha dimostrato di aumentare l'effetto dei farmaci anticoagulanti ( per esempio derivati cumarinici ed Eparina ), dei farmaci antiaggreganti piastrinici ( come Clopidogrel, Ticlopidina ), dell'Acido Valproico ( Valproato ) e della Fenitoina aumentando il rischio di effetti collaterali.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ( SSRI ) possono aumentare il rischio di sanguinamento. Anche gli effetti collaterali a livello gastroenterico aumentano quando l'Acido Acetilsalicilico è somministrato in associazione ai FANS, ai corticosteroidi o al consumo cronico di alcol. L'associazione del Dipiridamolo con l’Acido Acetilsalicilico non aumenta l'incidenza di sanguinamenti.

Il Dipiridamolo aumenta i livelli ematici e gli effetti cardiovascolari dell'Adenosina. Deve quindi essere considerata l'opportunità di un riaggiustamento del dosaggio dell'Adenosina. Quando il Dipiridamolo è somministrato insieme al Warfarin, eventuali sanguinamenti non sono più frequenti o più intensi di quelli osservati con il solo Warfarin.

Il Dipiridamolo può aumentare l'effetto ipotensivo dei farmaci antiipertensivi e può contrastare l'effetto anticolinesterasico dei farmaci inibitori della colinesterasi, e, potenzialmente, potrebbe peggiorare casi di miastenia grave.

L'effetto dei farmaci ipoglicemizzanti e la tossicità del Metotrexato possono essere aumentati dalla somministrazione contemporanea di Acido Acetilsalicilico. L'Acido Acetilsalicilico può diminuire l'effetto natriuretico dello Spironolattone e può inibire l'effetto di farmaci uricosurici ( come ad es.: Probenecid, Sulfinpirazone ).

La somministrazione concomitante di Ibuprofene, ma non certamente quella di altri FANS o del Paracetamolo, può limitare gli effetti benefici cardiovascolari dell'Aspirina in pazienti con aumentato rischio cardiovascolare.

Sovradosaggio

Sintomi - Dato il rapporto della dose del Dipiridamolo rispetto all'Acido Acetilsalicilico, il sovradosaggio è dominato dai segni e dai sintomi del Dipiridamolo. A causa dello scarso numero di casi riportati, si ha una limitata esperienza di sovradosaggio con Dipiridamolo. Sono attesi sintomi quali sensazione di caldo, vampate, sudorazione, irrequietezza, sensazione di debolezza, vertigini e dolori anginosi. Possono essere osservate calo della pressione sanguigna e tachicardia.

I segni e i sintomi di un modesto sovradosaggio acuto di Acido Acetilsalicilico sono iperventilazione, ronzii, nausea, vomito, disturbi della visione e dell'udito, vertigini e stato confusionale. In caso di grave avvelenamento possono essere osservati delirio, tremore, dispnea, sudorazione, sanguinamento, disidratazione, disturbi dell'equilibrio acido-base e della composizione elettrolitica del sangue, ipotermia e coma. Vertigini e ronzii auricolari possono essere sintomo di sovradosaggio, particolarmente nei pazienti anziani.

Terapia - Viene raccomandata una terapia sintomatica. Si deve considerare l'eventualità del lavaggio gastrico. La somministrazione di derivati xantinici ( ad esempio: Aminofillina ) può contrastare gli effetti emodinamici del sovradosaggio da Dipiridamolo. A causa della sua distribuzione tissutale ampia e della sua predominante eliminazione epatica, il Dipiridamolo è difficilmente disponibile per una rimozione accelerata. ( Xagena_2011 )

Fonte: Scheda tecnica di prodotto, 2011



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