Multaq trova indicazione nei pazienti adulti clinicamente stabili con anamnesi di fibrillazione atriale oppure con fibrillazione atriale non-permanente in corso, per prevenire una recidiva aritmica o per diminuire la frequenza ventricolare.
Ogni compressa di Multaq contiene 400 mg di Dronedarone ( come cloridrato ).

Il Dronedarone è un antiaritmico che possiede proprietà elettrofisiologiche appartenenti a tutte e quattro le classi di Vaughan Williams; è un bloccante multicanale che inibisce le correnti del potassio [ incluse IK(Ach), IKur, IKr, IKs ] prolungando in questo modo il potenziale d'azione cardiaco e i periodi refrattari ( classe III ); inibisce inoltre le correnti del sodio ( classe Ib ) e del calcio ( classe IV ). Dronedarone antagonizza in modo non competitivo l'attività adrenergica ( classe II ).
Il Dronedarone riduce la frequenza cardiaca; prolunga la durata del ciclo Wenckebach e gli intervalli AH, PQ e QT senza produrre un effetto marcato o determinare un lieve aumento degli intervalli QTc e senza modificare gli intervalli HV e QRS.
Il Dronedarone aumenta i periodi refrattari effettivi ( PRE ) dell'atrio, del nodo atrioventricolare, e il PRE ventricolare risulta leggermente prolungato con un grado minimo di frequenza-dipendenza inversa.
Il farmaco riduce la pressione arteriosa e la contrattilità miocardica ( dP/dt max ) senza modificare la frazione d'eiezione del ventricolo sinistro e diminuisce il consumo di ossigeno del miocardio.
Il Dronedarone possiede proprietà vasodilatatrici a livello delle arterie coronarie ( correlate all'attivazione della via dell'ossido d'azoto ) e delle arterie periferiche; mostra effetti antiadrenergici indiretti ed un antagonismo parziale alla stimolazione adrenergica; riduce la risposta pressoria dei recettori alfa-adrenergici all'adrenalina e le risposte dei recettori beta-1 e beta-2 all'Isoproterenolo.

Dati clinici

a) Riduzione del rischio di ospedalizzazione correlata a fibrillazione atriale - L'efficacia di Dronedarone nel ridurre il rischio di ospedalizzazione correlata a fibrillazione atriale è stata dimostrata su pazienti affetti da fibrillazione atriale o con anamnesi di fibrillazione atriale e con fattori di rischio aggiuntivi nello studio ATHENA, studio multicentrico, multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. I pazienti dovevano possedere almeno un fattore di rischio ( inclusi età, ipertensione, diabete mellito, evento cerebrovascolare pregresso, diametro dell'atrio sinistro maggiore o uguale a 50 mm o FEVS inferiore a 0.40 ) congiuntamente a fibrillazione atriale/flutter atriale e ritmo sinusale entrambi documentati negli ultimi 6 mesi. I pazienti che erano stati in trattamento con Amiodarone nelle ultime 4 settimane che precedevano la randomizzazione non sono stati inclusi. I pazienti potevano essere in fibrillazione atriale/flutter atriale o in ritmo sinusale in seguito a conversione spontanea o a qualsiasi procedura. Un totale di 4.628 pazienti sono stati assegnati in modo random e trattati fino a un massimo di 30 mesi ( follow-up medio: 22 mesi ) o con Dronedarone, alla dose di 400 mg due volte al giorno ( 2.301 pazienti ), o con placebo ( 2.327 pazienti ), oltre a ricevere una terapia convenzionale che includeva beta-bloccanti ( 71% ), Ace inibitori o sartani ( 69% ), Digitale ( 14% ), calcioantagonisti ( 14% ), statine ( 39% ), anticoagulanti orali ( 60% ), terapia antiaggregante cronica ( 6% ) e/o diuretici ( 54% ).
L'endpoint primario dello studio era rappresentato dal tempo alla prima ospedalizzazione per motivi cardiovascolari o alla mortalità per qualsiasi causa. I pazienti erano di età compresa tra 23 e 97 anni ed il 42% era di età superiore ai 75 anni. Il 47% dei pazienti era di sesso femminile e la maggioranza era di razza caucasica ( 89% ).
La maggior parte dei pazienti presentava ipertensione ( 86% ) e cardiopatia strutturale ( 60% ) ( inclusa malattia coronarica: 30%; insufficienza cardiaca congestizia: 30%; FEVS inferiore a 45%: 12% ). Il 25% dei pazienti aveva fibrillazione atriale al basale.
Dronedarone ha ridotto l'incidenza di ospedalizzazione cardiovascolare o di mortalità per qualsiasi causa del 24.2% rispetto a placebo ( p<0.0001 ).
La riduzione dell'ospedalizzazione cardiovascolare o morte per qualsiasi causa era sovrapponibile in tutti i sottogruppi, indipendentemente dalle caratteristiche iniziali o dal farmaco somministrato ( Ace inibitori o sartani; beta-bloccanti, Digitale, statine, calcioantagonisti, diuretici ).
Risultati simili sono stati ottenuti sull'incidenza dell'ospedalizzazione cardiovascolare con una riduzione del rischio del 25.5% ( p<0.0001 ). Nel corso degli studi, il numero dei morti per qualsiasi causa è stato comparabile tra i gruppi Dronedarone ( 116/2.301 ) e placebo ( 139/2.327 ).

b) Mantenimento del ritmo sinusale - Negli studi EURIDIS e ADONIS un totale di 1.237 pazienti che presentavano un episodio pregresso di fibrillazione atriale o flutter atriale sono stati randomizzati in ambiente ambulatoriale e trattati o con Dronedarone alla dose di 400 mg due volte al giorno ( n=828 ) o con placebo ( n=409 ) in aggiunta a terapie convenzionali ( inclusi anticoagulanti orali, beta-bloccanti, Ace inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II, antiaggreganti piastrinici usati in cronico, diuretici, statine, Digitale e calcioantagonisti ). I pazienti che avevano avuto almeno un episodio di fibrillazione atriale / flutter atriale documentato mediante ECG durante gli ultimi 3 mesi e che erano in ritmo sinusale per almeno un'ora sono stati monitorati per 12 mesi. I pazienti in trattamento con Amiodarone dovevano essere sottoposti ad ECG circa 4 ore dopo la prima somministrazione del farmaco per verificarne la buona tollerabilità. Altri farmaci antiaritmici dovevano essere sospesi per almeno 5 emivite plasmatiche prima che il farmaco venisse somministrato per la prima volta. L'età dei pazienti era compresa tra 20 e 88 anni, prevalentemente di razza caucasica ( 97% ), di sesso maschile ( 69% ). Le co-morbilità più comunemente osservate erano: ipertensione ( 56.8% ) e cardiopatia strutturale ( 41.5% ) incluse le malattie coronariche ( 21.8% ).

I dati aggregati degli studi EURIDIS e ADONIS come quelli degli studi individuali, hanno mostrato che Dronedarone ritarda in maniera consistente la prima recidiva di fibrillazione atriale/fluetter atriale ( endpoint primario ). Dronedarone ha ridotto il rischio della prima recidiva di fibrillazione atriale/flutter atriale durante i 12 mesi di durata dello studio del 25% ( p=0.00007 ) rispetto a placebo. Il tempo mediano dalla randomizzazione alla prima recidiva di fibrillazione atriale/flutter atruale nel gruppo trattato con Dronedarone era di 116 giorni, cioè 2.2 volte più lungo di quello osservato nel gruppo trattato con placebo ( 53 giorni ).

Lo studio DIONYSOS ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di Dronedarone ( 400 mg due volte al giorno ) verso Amiodarone ( 600 mg al giorno per 28 giorni, e successivamente 200 mg al giorno ) per un periodo di 6 mesi. Sono stati randomizzati un totale di 504 pazienti che presentavano fibrillazione atriale documentata, 249 trattati con Dronedarone e 255 trattati con Amiodarone. L'incidenza dell'endpoint primario di efficacia, definito come prima recidiva di fibrillazione atriale o sospensione prematura del farmaco in studio per intolleranza o per mancanza di efficacia a 12 mesi, è stato del 75% nel gruppo trattato con Dronedarone e del 59% nel gruppo trattato con Amiodarone ( hazard ratio, HR=1.59, log-rank p-value <0.0001 ). La recidiva di fibrillazione atriale è stata, rispettivamente, del 63.5% versus 42%. Le recidive di fibrillazione atriale ( inclusa l'assenza di cardioversione ) sono risultate più frequenti nel gruppo trattato con Dronedarone, mentre la sospensione prematura del farmaco in studio per intolleranza è stata più frequente nel gruppo trattato con Amiodarone. L'incidenza del principale endpoint di sicurezza, definito come la comparsa di eventi specifici a livello tiroideo, epatico, polmonare, neurologico, cutaneo, oculare o gastrointestinale oppure la sospensione prematura del farmaco in studio in seguito a qualsiasi evento avverso, era ridotta del 20% nel gruppo trattato con Dronedarone rispetto al gruppo trattato con Amiodarone ( p=0.129 ). Questa riduzione era dovuta principalmente all'insorgenza di un minor numero di eventi tiroidei e neurologici, a una tendenza ad una minor insorgenza di disturbi cutanei ed oculari ed ad un minor numero di sospensioni premature del farmaco in studio per gli eventi avversi in confronto al gruppo trattato con Amiodarone. Un maggior numero di eventi avversi gastrointestinali, principalmente diarrea, è stato osservato nel gruppo trattato con Dronedarone ( 12.9% vs 5.1% ).

c) Controllo della frequenza ventricolare - Nello studio ERATO, studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 6 mesi, 174 pazienti con fibrillazione atriale sintomatica permanente ( di durata superiore a 6 mesi ) sono stati randomizzati e trattati con Dronedarone alla dose di 400 mg due volte al giorno ( 85 pazienti ) o con placebo ( 89 pazienti ), in aggiunta alla terapia convenzionale. I pazienti erano di età compresa tra 31 e 86 anni, prevalentemente di razza caucasica ( 99% ), e di sesso maschile ( 70% ). Le più comuni co-morbilità descritte erano ipertensione ( 49% ) e cardiopatia strutturale ( 39% ).

Al 14° giorno, Dronedarone ha diminuito la frequenza ventricolare media rispetto a placebo. Questo effetto era indipendente dalle terapie di base somministrate per il controllo della frequenza e si è mantenuto per 4 mesi dopo l'inizio del trattamento con una riduzione media rispetto a quella iniziale pari a 8.8 bpm ( p<0.0001 ). Durante la somministrazione di beta-bloccanti, Digitale e calcioantagonisti con effetto bradicardizzante, la riduzione media della frequenza ventricolare era, rispettivamente, di 14.9 bpm, 11.5 bpm, e 5.05 bpm. Al 14° giorno, si è osservata inoltre una diminuzione della frequenza ventricolare sotto massimo sforzo ( -24,5 bpm, p<0.0001 ). Secondo i dati aggregati emersi dagli studi EURIDIS e ADONIS, i pazienti trattati con Dronedarone alla dose di 400 mg due volte al giorno hanno presentato frequenze ventricolari medie inferiori al momento della prima recidiva ( 103.4 bpm ) in confronto al gruppo di pazienti trattati con placebo ( 117.1 bpm ) ( metodo TTEM, p<0.0001 ).
Pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca a riposo o al minimo sforzo manifestati entro il mese precedente l'ospedalizzazione, o pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca durante il mese precedente.

Lo studio ANDROMEDA è stato condotto su 627 pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra, ospedalizzati con insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o aggravata e che hanno avuto almeno un episodio di dispnea al minimo sforzo o a riposo ( classe NYHA III o IV ) o dispnea parossistica notturna entro il mese precedente al ricovero. Lo studio è stato interrotto prematuramente per uno sbilanciamento nel numero di decessi osservati nel gruppo trattato con Dronedarone [ n=25 verso 12 ( placebo ), p=0.027 ].

Proprietà farmacocinetiche

a) Assorbimento - Dopo somministrazione orale, a stomaco pieno, il Dronedarone è ben assorbito ( almeno 70% ). Tuttavia, la biodisponibilità assoluta di Dronedarone ( somministrato con il cibo ) è del 15% a causa del metabolismo di primo passaggio del farmaco. L'assunzione concomitante di cibo aumenta la biodisponibilità di Dronedarone di circa 2-4 volte. I picchi delle concentrazioni plasmatiche di Dronedarone e del principale metabolita attivo circolante ( metabolita N-debutil ) sono raggiunti entro 3-6 ore in seguito a somministrazione orale a stomaco pieno. Lo steady state è raggiunto entro 4-8 giorni di trattamento dopo somministrazione a dosi ripetute di 400 mg due volte al giorno ed il rapporto di accumulo medio di Dronedarone varia da 2.6 a 4.5. La Cmax media di Dronedarone allo steady state è 84-147 ng/ml e l'esposizione del principale metabolita N-debutil è simile a quella del composto precursore. Sia la farmacocinetica di Dronedarone che quella del suo metabolita N-debutil deviano in maniera moderata dalla proporzionalità con la dose somministrata: un aumento di 2 volte della dose si traduce in un aumento approssimativo di 2.5-3 volte della Cmax e dell'AUC.

b) Distribuzione - In vitro, il legame alle proteine plasmatiche di Dronedarone e del suo metabolita N-debutil è rispettivamente del 99.7% e del 98.5% e non è saturabile. Entrambi i composti si legano principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione allo steady state ( Vss ) varia da 1.200 a 1.400 l dopo somministrazione per via endovenosa.

c) Metabolismo – Il Dronedarone è ampiamente metabolizzato, soprattutto dal CYP 3A4. La più importante via di metabolizzazione include il processo di N-debutilazione per formare il principale metabolita attivo circolante seguita da ossidazione, deaminazione ossidativa per formare il metabolita inattivo acido propanoico seguita da ossidazione e ossidazione diretta. Il metabolita N-debutil mostra un'attività farmacodinamica che risulta essere 3-10 volte meno potente rispetto a Dronedarone. Questo metabolita contribuisce all'attività farmacologica di Dronedarone nell'uomo.

d) Eliminazione - Dopo somministrazione orale, circa il 6% della dose marcata viene escreta nelle urine principalmente sotto forma di metaboliti ( nessun composto viene escreto immodificato nelle urine ) e l'84% viene escreto nelle feci principalmente sotto forma di metaboliti. La clearance plasmatica di Dronedarone varia da 130 a 150 l/h in seguito a somministrazione per via endovenosa. L'emivita di eliminazione terminale di Dronedarone è di circa 25-30 ore e quella del suo metabolita N-debutil si aggira intorno alle 20-25 ore. Nei pazienti, Dronedarone ed il suo metabolita vengono eliminati completamente dal plasma entro 2 settimane dal termine della terapia alla dose di 400 mg due volte al giorno.

e) Popolazioni speciali - La farmacocinetica di Dronedarone nei pazienti con fibrillazione atriale è sovrapponibile a quella osservata nei soggetti sani. Genere, età e peso corporeo sono fattori che influenzano la farmacocinetica di Dronedarone. Ognuno di questi fattori esercita un'influenza limitata su Dronedarone.
Nelle pazienti di sesso femminile, le esposizioni a Dronedarone ed al suo metabolita N-debutil sono in media 1.3-1.9 volte più elevate rispetto ai pazienti di sesso maschile.
Il numero totale di soggetti che hanno partecipato agli studi clinici su Dronedarone era formato per il 73% da pazienti di 65 anni di età ( e oltre ) e per il 34% da soggetti di 75 anni di età ( e oltre ). Le esposizioni a Dronedarone sono state maggiori del 23% nei pazienti di 65 anni di età ( e oltre ) rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni di età.
Nei soggetti con insufficienza epatica moderata, l'esposizione alla frazione libera di Dronedarone è aumentata di 2 volte; quella del metabolita attivo è ridotta del 47%. Non è stato valutato l'effetto dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di Dronedarone.
Non è stato valutato l'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di Dronedarone in uno studio specifico. Non ci si aspetta che l'insufficienza renale modifichi la farmacocinetica di Dronedarone poiché nessun composto immodificato viene escreto nelle urine e solamente circa il 6% della dose viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti.

Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Multaq può essere iniziato in ambiente ambulatoriale.

Adulti - La dose raccomandata è di 400 mg due volte al giorno. Si consiglia di assumere una compressa durante la colazione e una compressa durante la cena. Non si deve assumere succo di pompelmo contemporaneamente a Multaq.
Se viene dimenticata una dose, il paziente deve prendere la dose successiva nel momento della giornata in cui la assume abitualmente e non deve assumere una dose doppia.
Il trattamento con farmaci antiaritmici di classe I o III ( quali Flecainide, Propafenone, Chinidina, Disopiramide, Dofetilide, Sotalolo, Amiodarone ) deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con Multaq.

Popolazione pediatrica - Non c'è esperienza nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età. Pertanto, Multaq non è raccomandato in questa popolazione.

Anziani - L'efficacia e la sicurezza del farmaco sono risultate comparabili sia nei pazienti anziani sia in quelli più giovani. Sebbene in uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani l'esposizione plasmatica nei soggetti anziani di sesso femminile sia risultata più elevata, l'aggiustamento della dose non è considerato necessario.

Insufficienza epatica - A causa della mancanza di dati, Multaq è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve o moderata.

Insufficienza renale - Multaq è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave ( clearance della creatinina [ CrCl ] inferiore a 30 ml/min ). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli altri pazienti con insufficienza renale.

Controindicazioni

Multaq è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado o malattia del nodo del seno ( a meno che il farmaco non venga usato in combinazione con un pacemaker funzionante ); bradicardia inferiore a 50 battiti al minuto; pazienti in condizioni emodinamiche instabili inclusi i pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca a riposo o al minimo sforzo ( corrispondente alla classe New York Heart Association, NYHA, IV e pazienti instabili di classe III );

Multaq non deve essere somministrato in modo concomitante agli inibitori potenti del citocromo P 450 (CYP) 3A4 quali Ketoconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo, Posaconazolo, Telitromicina, Claritromicina, Nefazodone e Ritonavir;

Multaq non deve essere assunto assieme a medicinali in grado di indurre torsione di punta quali Fenotiazina, Cisapride, Bepridil, antidepressivi triciclici, Terfenadina e alcuni macrolidi orali, farmaci antiaritmici di classe I e III.

Altre controindicazioni all’impiego di Multaq sono: intervallo QTc ( formula di Bazett ) maggiore o uguale a 500 millisecondi; insufficienza epatica grave; insufficienza renale grave ( CrCl minore di 30 ml/min ) .

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Pazienti con insufficienza cardiaca stabile classe NYHA III o con FEVS inferiore a 35%. A causa dei risultati inspiegati dello studio ANDROMEDA, l'uso di Dronedarone nei pazienti instabili con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV è controindicato.
A causa della limitata esperienza, l'uso di Multaq non è raccomandato nei pazienti stabili con insufficienza cardiaca di classe NYHA III recente ( 1-3 mesi ) o con frazione di eiezione ventricolare sinistra ( FEVS ) inferiore a 35%.

Gestione dell'aumento della creatininemia - Si raccomanda di misurare i valori di creatinina plasmatica 7 giorni dopo l'inizio del trattamento con Dronedarone. Nei soggetti sani e nei pazienti è stato osservato un aumento della creatininemia in seguito a somministrazione di 400 mg di Dronedarone due volte al giorno. Questo aumento si manifesta subito dopo l'inizio della terapia e raggiunge un plateau dopo 7 giorni. Se si osserva un aumento della creatininemia, questo valore deve essere utilizzato come nuovo valore di riferimento iniziale tenendo conto che tale aumento potrebbe essere atteso dopo somministrazione di Dronedarone. Un incremento della creatininemia non deve portare necessariamente alla sospensione del trattamento con Ace inibitori o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II ( sartani ).

Pazienti con insufficienza renale – Multaq è controindicato in pazienti con CrCl inferiore a 30 ml/min.

Squilibrio degli elettroliti - Poichè i farmaci antiaritmici possono essere inefficaci o aritmogeni nei pazienti affetti da ipopotassiemia, qualsiasi carenza di potassio o magnesio deve essere corretta prima dell'inizio e durante il trattamento con Dronedarone.

Allungamento del tratto QT - L'attività farmacologica del Dronedarone può indurre un allungamento moderato del QTc calcolato con formula di Bazett ( circa 10 millisecondi ) correlato a ripolarizzazione prolungata. Queste variazioni sono legate all'effetto terapeutico del Dronedarone e non ne riflettono la tossicità. Viene raccomandato, durante il trattamento, di effettuare un follow-up, che includa l'ECG ( elettrocardiogramma ). Il trattamento con Dronedarone deve essere sospeso se l'intervallo QTc ( formula di Bazett ) è maggiore o uguale a 500 millisecondi. Sulla base dell'esperienza clinica, Dronedarone ha dimostrato un effetto proaritmico basso ed una riduzione della morte aritmica nello studio ATHENA. Tuttavia, gli effetti proaritmici possono verificarsi in particolari situazioni come con l'uso concomitante di specialità medicinali che favoriscono aritmia e/o alterazioni degli elettroliti.

Pazienti con intolleranza al galattosio - A causa della presenza di lattosio in questo medicinale, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Interazioni - Non è raccomandato l'uso di induttori potenti del CYP 3A4 come Rifampicina, Fenobarbitale, Carbamazepina, Fenitoina o Erba di S. Giovanni ( Iperico ). La somministrazione di Dronedarone ai pazienti in terapia con Digossina potrà portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Digossina e quindi far peggiorare i sintomi e i segni associati alla tossicità della Digossina. Si raccomanda un monitoraggio clinico, biologico e ECG e di dimezzare la dose di Digossina. Inoltre, è possibile che si manifesti un effetto sinergico sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione concomitante di beta-bloccanti o di calcioantagonisti che possiedono un effetto depressivo sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare deve essere effettuata con cautela. Questi farmaci devono essere somministrati inizialmente a basse dosi e l'incremento del dosaggio deve essere effettuato solo dopo valutazione mediante ECG. Viene raccomandato di effettuare un ECG e di aggiustare il dosaggio, se necessario, nei pazienti già in corso di trattamento con calcioantagonisti o beta-bloccanti prima dell'inizio del trattamento con Dronedarone. Le statine devono essere utilizzate con cautela. Si devono prendere in considerazione dosi iniziali e dosi di mantenimento più basse per le statine e si devono monitorare i pazienti per segni clinici di tossicità muscolare. I pazienti devono essere avvertiti di evitare bevande contenenti succo di pompelmo durante la somministrazione di Dronedarone.

Interazioni

Dronedarone è principalmente metabolizzato dal CYP 3A4. Pertanto, gli inibitori e gli induttori del CPY 3A4 possono interagire con Dronedarone.
Dronedarone è un inibitore moderato del CYP 3A4, del CYP 2D6 ed un potente inibitore delle P-glicoproteine ( P-gp ). Pertanto, Dronedarone può interagire con i farmaci che sono i substrati delle P-gp, del CYP 3A4 o del CYP 2D6. Dronedarone non possiede un effetto potenziale significativo sull'inibizione di substrati CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 e CYP 2B6. Ci si può attendere inoltre un'interazione farmacodinamica potenziale con beta-bloccanti, calcioantagonisti e Digitale.

Medicinali in grado di indurre torsioni di punta - I medicinali in grado di indurre torsione di punta come le Fenotiazine, Cisapride, Bepridil, antidepressivi triciclici, alcuni macrolidi orali, Terfenadina e farmaci antiaritmici di classe I o III sono controindicati per il potenziale rischio di sviluppare proaritmia. Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di beta-bloccanti o Digitale.

Effetto di altri medicinali su Multaq:

Inibitori potenti del CYP 3A4 - Dosi giornaliere ripetute di 200 mg di Ketoconazolo hanno determinato un aumento di 17 volte dell'esposizione a Dronedarone. Pertanto, l'uso concomitante di Ketoconazolo e di altri potenti inibitori del CYP 3A4 come Itraconazolo, Voriconazolo, Posaconazolo, Ritonavir, Telitromicina, Claritromicina o Nefazodone è controindicato.

Inibitori moderati/deboli del CYP 3A4 - I calcioantagonisti, Diltiazem e Verapamil, sono substrati e/o inibitori moderati del CYP 3A4. Inoltre, in considerazione della loro azione bradicardizzante, Verapamil e Diltiazem possono interagire con Dronedarone dal punto di vista farmacodinamico. Dosi ripetute di Diltiazem ( 240 mg due volte al giorno ), Verapamil ( 240 mg una volta al giorno ) e Nifedipina ( 20 mg due volte al giorno ) hanno determinato un aumento dell'esposizione a Dronedarone di 1.7, 1.4 e 1.2 volte rispettivamente. Dronedarone ( 400 mg due volte al giorno ) ha anche determinato l'aumento dell'esposizione ai calcioantagonisti ( Verapamil 1.4 volte e Nisoldipina 1.5 volte ). Negli studi clinici, il 13% dei pazienti ha ricevuto calcioantagonisti in associazione con Dronedarone. Non si è osservato un aumento del rischio di ipotensione, bradicardia e insufficienza cardiaca.
In generale, a causa delle interazioni farmacocinetiche e delle possibili interazioni farmacodinamiche, i calcioantagonisti con effetto depressivo sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare come Verapamil e Diltiazem devono essere usati con cautela quando sono somministrati in associazione con Dronedarone. Questi farmaci devono essere somministrati inizialmente a basse dosi e l'incremento del dosaggio deve essere effettuato solo dopo valutazione mediante ECG. Viene raccomandato di effettuare un ECG e di aggiustare il dosaggio del calcioantagonista, se necessario, nei pazienti già in corso di trattamento con calcioantagonisti prima dell'inizio della terapia con Dronedarone.
Anche altri inibitori moderati del CYP3A4 come l'Eritromicina sono probabilmente in grado di aumentare l'esposizione a Dronedarone.

Induttori del CYP 3A4 - Rifampicina ( 600 mg una volta al giorno ) riduce dell'80% l'esposizione a Dronedarone senza modificare in maniera sostanziale l'esposizione al suo metabolita attivo. Pertanto, la somministrazione concomitante di Rifampicina e di altri potenti induttori del CYP 3A4 come Fenobarbitale, Carbamazepina, Fenitoina o Iperico ( Erba di S. Giovanni ) non è raccomandata poichè essi riducono l'esposizione a Dronedarone.

Effetto di Multaq su altri medicinali:

Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP 3A4 - a) Statine - Dronedarone può aumentare l'esposizione delle statine che sono substrati del CYP 3A4 e/o della P-gp. Dronedarone ( 400 mg due volte al giorno ) aumenta l'esposizione alla Simvastatina e alla Simvastatina acida di 4 volte e di 2 volte rispettivamente. Si ritiene inoltre che Dronedarone possa aumentare l'esposizione di Lovastatina e Atorvastatina entro lo stesso range della Simvastatina acida. Le interazioni di Dronedarone con statine trasportate da OATP, come Fluvastatina e Rosuvastatina, non sono state studiate. Gli studi clinici non hanno evidenziato problemi relativi alla sicurezza quando Dronedarone veniva somministrato in associazione con le statine metabolizzate dal CYP 3A4. Poichè alte dosi di statine aumentano il rischio di miopatia, se ne deve considerare con cautela l'uso concomitante. Si devono prendere in considerazione dosi iniziali e dosi di mantenimento più basse in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto ( RCP ) delle singole statine e si devono monitorare i pazienti per segni clinici di tossicità muscolare; b) Calcioantagonisti - L'interazione di Dronedarone con i calcioantagonisti è descritta sopra; c) Sirolimus, Tacrolimus - Dronedarone potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di Tacrolimus e Sirolimus. Viene raccomandato un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e un aggiustamento appropriato del dosaggio in caso di somministrazione concomitante di Dronedarone; d) Contraccettivi orali - Non sono state osservate riduzioni dei livelli di Etinilestradiolo e Levonorgestrel nei soggetti sani in trattamento con Dronedarone ( 800 mg due volte al giorno ) in associazione con contraccettivi orali.

Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP 2D6: beta-bloccanti, antidepressivi: a) Beta-bloccanti - L'esposizione ai beta-bloccanti che sono metabolizzati dal CYP 2D6 può essere aumentata dal Dronedarone. Inoltre, i beta-bloccanti possono interagire con Dronedarone dal punto di vista farmacodinamico. Dronedarone, somministrato alla dose di 800 mg al giorno, aumenta l'esposizione al Metoprololo di 1.6 volte ed al Propranololo di 1.3 volte ( cioè molto inferiore alla differenza di 6 volte osservata tra i metabolizzatori scarsi ed i metabolizzatori estensivi del CYP 2D6 ). Episodi di bradicardia sono stati osservati più frequentemente negli studi clinici quando Dronedarone veniva somministrato in associazione con beta-bloccanti. A causa delle interazioni farmacocinetiche e delle possibili interazioni farmacodinamiche, i betabloccanti devono essere utilizzati con cautela se somministrati in associazione con Dronedarone. Questi medicinali devono essere somministrati inizialmente a basse dosi e l'incremento del dosaggio deve essere effettuato solo dopo valutazione mediante ECG. Si raccomanda di effettuare un ECG e di aggiustare il dosaggio dei beta bloccanti, se necessario, nei pazienti già in corso di trattamento con beta-bloccanti prima dell'inizio della terapia con Dronedarone; b) Antidepressivi - Poichè Dronedarone è un inibitore debole del CYP 2D6 nell'uomo, si suppone che l'interazione con i farmaci antidepressivi metabolizzati dal CYP 2D6 sia limitata.

Interazioni del substrato della P-gp – a) Digossina - Dronedarone ( 400 mg due volte al giorno ) aumenta l'esposizione alla Digossina di 2.5 volte inibendo la funzione di trasporto della P-gp. Inoltre, la Digitale può interagire con Dronedarone dal punto di vista farmacodinamico. E' possibile che venga riscontrato un effetto sinergico sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrio-ventricolare. Negli studi clinici sono stati osservati un aumento dei livelli di Digitale e/o disturbi gastrointestinali indicatori di tossicità da Digitale quando Dronedarone veniva somministrato in associazione con Digitale. Viene raccomandato di ridurre il dosaggio di Digossina di circa il 50%, di monitorare strettamente i livelli sierici di Digossina e di effettuare un monitoraggio clinico e mediante ECG.

Interazioni con Warfarin e Losartan ( substrati del CYP 2C9 ) - Dronedarone ( 600 mg due volte al giorno ) aumenta l'esposizione all'S-Warfarin di 1.2 volte senza alterazioni a carico dell'R-Warfarin e con solo un aumento dell'International Normalized Ratio ( INR ) soltanto di 1.07 volte. Nessuna interazione è stata osservata tra Dronedarone e Losartan e non si prevedono interazioni tra Dronedarone e gli altri AIIRA ( antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II ).

Interazioni con Teofillina ( substrati del CYP 1A2 ) - Dronedarone somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno non aumenta l'esposizione alla Teofillina allo steady-state.

Altre informazioni

Pantoprazolo ( 40 mg una volta al giorno ), un farmaco che aumenta il pH gastrico senza esercitare alcun effetto sul CYP, non interagisce significativamente sulla farmacocinetica di Dronedarone.

Succo di pompelmo ( inibitore del CYP 3A4 ) - Dosi ripetute di 300 ml di succo di pompelmo, 3 volte al giorno, hanno aumentato di 3 volte l'esposizione a Dronedarone. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di evitare bevande a base di succo di pompelmo durante la somministrazione di Dronedarone.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza - Non vi sono dati adeguati sull'uso di Dronedarone in donne in gravidanza. Gli studi condotti negli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. Dronedarone non è raccomandato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Multaq.

Allattamento - Non è noto se Dronedarone venga escreto nel latte umano. Studi sull'animale hanno mostrato l'escrezione di Dronedarone e dei suoi metaboliti nel latte materno. Si deve tenere conto dei benefici derivanti dall'allattamento al seno per il bambino e di quelli derivanti dal trattamento con Multaq per la madre prima di decidere se continuare/sospendere l'allattamento al seno o continuare/sospendere il trattamento con Multaq.

Fertilità - Studi sull'animale non hanno mostrato alterazioni della fertilità imputabili a Dronedarone.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Dronedarone, alla dose di 400 mg due volte al giorno, somministrato a pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale, si basa su 5 studi controllati con placebo nei quali sono stati randomizzati un totale di 6.285 pazienti ( 3.282 pazienti trattati con Dronedarone 400 mg due volte al giorno e 2.875 pazienti trattati con placebo ). L'esposizione media negli studi è stata di 13 mesi. Nello studio ATHENA, il periodo di follow-up massimo è stato di 30 mesi.

La valutazione dei fattori intrinseci quali genere o età sull'incidenza di qualsiasi reazione avversa emersa durante il trattamento ha mostrato un interazione con il genere ( pazienti donne ) per l'incidenza di qualsiasi reazione avversa e di reazioni avverse gravi. Negli studi clinici, l'interruzione precoce del trattamento dovuta a reazioni avverse si è verificata nell'11.8% dei pazienti trattati con Dronedarone e nel 7.7% del gruppo trattato con placebo. Le ragioni più comuni che hanno determinato un'interruzione della terapia con Multaq sono state i disturbi gastrointestinali ( 3.2% dei pazienti trattati con Dronedarone verso 1.8% del gruppo trattato con placebo ). Le reazioni avverse più frequentemente osservate nei 5 studi effettuati con Dronedarone alla dose di 400 mg due volte al giorno sono state: diarrea, nausea e vomito, stanchezza e astenia.

Le reazioni avverse associate al trattamento con Dronedarone alla dose di 400 mg due volte al giorno in pazienti con fibrillazione atriale e flutter atriale sono state classificate per sistemi e organi e in ordine decrescente di frequenza. Le frequenze sono così definite: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ); comune ( maggiore o uguale a 1/100, minore di 1/10 ); non comune ( maggiore o uguale a 1/1.000, minore di 1/100 ); raro ( maggiore o uguale a 1/10.000, minore di 1/1.000 ); molto raro ( minore di 1/10.000 ). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità: Patologie del sistema nervoso: Non-Comune: disgeusia, Raro: ageusia - Patologie cardiache: Comune: bradicardia - Patologie gastrointestinali: Comune: diarrea, vomito, nausea, dolori addominali, dispepsia - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: rash cutanei ( inclusi rash generalizzato, rash maculare, rash maculo papulare ) , prurito; Non-Comune: eritema ( inclusi eritema e rash eritematoso ), eczema, fotosensibilizzazione, dermatiti allergiche, dermatiti - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: stanchezza, astenia - Esami diagnostici: Molto Comune: aumento della creatinine mia, allungamento del QTc ( formula di Bazett ).

Sovradosaggio

Non è noto se il Dronedarone e/o i suoi metaboliti possano essere rimossi mediante dialisi ( emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione ).
Non esiste alcun antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, viene raccomandata una terapia sintomatica di supporto e diretta ad alleviare i sintomi. ( Xagena_2010 )

Fonte: EMA, 2010



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