Seroquel ( Quetiapina ) trova indicazione nel trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare.
La Quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico.

La Quetiapina e il metabolita attivo N-desalchil Quetiapina presente nel plasma umano, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitori ali, e presentano affinità per i recettori cerebrali serotoninergici ( 5HT2 ) e dopaminergici D1 e D2.
Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuiscano alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione ad indurre reazioni extrapiramidali di Seroquel.
In aggiunta N-desalchil Quetiapina ha un’elevata affinità per i recettori serotoninergici 5HT1.
Quetiapina e N-desalchil Quetiapina possiedono inoltre elevata affinità per i recettori istaminergici e alfa-1-adrenergici e un’affinità ridotta per i recettori alfa-2-adrenergici.
Quetiapina non presenta un’apprezzabile affinità per i recettori colinergici muscarinici o per i recettori benzodiazepinici. Inoltre antagonizza l’azione degli agonisti dopaminergici, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina considerati indicatori neurochimici dell’attività di blocco dei recettori D2.

Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale la Quetiapina è ben assorbita ed ampiamente metabolizzata. La somministrazione con il cibo non modifica in maniera significativa la biodisponibilità di Quetiapina.

Il legame di Quetiapina con le proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.
Le concentrazioni molari di picco allo steady-state del metabolita attivo N-desalchil Quetiapina sono pari al 35% di quelle osservate con Quetiapina.

L’emivita di eliminazione di Quetiapina e N-desalchil Quetiapina sono circa di 7 e 12 ore rispettivamente.
Nell’anziano il valore medio di clearance di Quetiapina è pari all’incirca al 30-50% del valore riscontrato in soggetti adulti di 18-65 anni.
Il valore medio di clearance plasmatica di Quetiapina si riduce di circa il 25% in soggetti con grave insufficienza renale ( valore di clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1.73m2 ) ma i valori individuali di clearance si mantengono nel range di normalità dei soggetti sani.

La frazione di dose molare media di Quetiapina libera e del metabolita attivo N-desalchil Quetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura inferiore al 5%.

Dopo somministrazione di Quetiapina radiormarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del prodotto originale.
Circa il 73% della radioattività si ritrova nelle urine e il 21% nelle feci.

Il valore medio di clearance plasmatica di Quetiapina si riduce di circa il 25% in soggetti con insufficienza epatica ( cirrosi alcolica stabile ).
Poichè Quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico i pazienti con insufficienza epatica possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati e necessitare di un aggiustamento della dose.

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di Quetiapina mediato dal citocromo P450. N-desalchil quetiapina è principalmente prodotto ed eliminato dal CYP3A4.

Posologia e modo di somministrazione

Seroquel deve essere somministrato due volte al giorno, indipendentemente dai pasti.

Adulti: Per il trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia, la dose giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg ( 1° giorno ), 100 mg ( 2° giorno ), 200 mg ( 3° giorno ) e 300 mg ( 4° giorno ). Dal 4° giorno in poi la dose giornaliera raccomandata è di 300 mg.
Tuttavia tale dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente entro un range di 150-750 mg/die.
Per il trattamento degli episodi di mania associati a disturbo bipolare, la dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg ( 1° giorno ), 200 mg ( 2° giorno ), 300 mg ( 3° giorno ) e 400 mg ( 4° giorno ).
Ulteriori adattamenti del dosaggio fino a 800 mg/die possono essere effettuati a partire dal 6° giorno con incrementi di dose non superiori a 200 mg/die. La dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità individuale entro un range di 200-800 mg/die.
La dose efficace usuale varia da 400 a 800 mg/die.

Anziani: Come gli altri antipsicotici, Seroquel deve essere somministrato con cautela negli anziani, in particolare durante il periodo iniziale di somministrazione. Può essere necessario che l’incremento progressivo della dose debba avvenire più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera debba essere più bassa rispetto al paziente giovane, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente.
Nell’anziano la clearance plasmatica media di Quetiapina si riduce del 30% fino al 50% in confronto ai pazienti più giovani.

Bambini e Adolescenti: Nei bambini e negli adolescenti non sono disponibili dati sull’efficacia e la sicurezza di Seroquel.

Nell’insufficienza renale non è necessario un aggiustamento del dosaggio; nell’insufficienza epatica, la Quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico.
Pertanto Seroquel deve essere impiegato con cautela in pazienti con insufficienza epatica nota, particolarmente durante il periodo iniziale.
La dose iniziale di Quetiapina nei pazienti con insufficienza epatica dovrebbe essere di 25 mg/die.
L’aggiustamento della dose deve essere effettuato con incrementi giornalieri di 25-50 mg fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente.

Controindicazioni

Seroquel è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Generalmente è controindicato in gravidanza e allattamento.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Malattie concomitanti: Seroquel deve essere impiegato con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni che predispongano all’ipotensione. Seroquel può indurre ipotensione ortostatica in particolare durante la fase di titolazione.

Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di convulsioni in pazienti trattati con Seroquel o placebo. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela in caso di trattamento di pazienti con storia di convulsioni.

Gli studi clinici controllati non hanno messo in evidenza nessuna differenza nell’incidenza di sintomi extrapiramidali tra Seroquel e placebo a tutti i dosaggi terapeutici raccomandati. In base a questi dati si prevede che Seroquel abbia un potenziale di induzione di discinesia tardiva ridotto rispetto ai farmaci antipsicotici di riferimento. Tuttavia, qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con Seroquel.

La sindrome neurolettica maligna è associata al trattamento con farmaci antipsicotici, incluso Seroquel. Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatin fosfochinasi. In caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamento con Seroquel deve essere interrotto e deve essere instaurata un’adeguata terapia medica.

Durante trattamento con Quetiapina, sono stati segnalati iperglicemia o esacerbazione di diabete preesistente. E’ opportuno pertanto un appropriato monitoraggio clinico nei pazienti diabetici e nei pazienti con alti fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito.

Il medicinale contiene lattosio non è quindi adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

Negli studi clinici e quando utilizzata in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, la Quetiapina non ha causato incrementi persistenti dell’intervallo QT. Tuttavia, in caso di sovradosaggio è stato osservato prolungamento del QT. Come con altri antipsicotici occorre prestare cautela quando Quetiapina è prescritta con farmaci noti per allungare l’intervallo QTc, soprattutto nei soggetti anziani, in pazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesemia.
Seroquel deve essere impiegato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari o con una storia familiare di prolungamento QT.

Seroquel deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per l’ictus.

Seroquel non è autorizzato per il trattamento dei pazienti anziani con psicosi correlate alla demenza. In studi clinici randomizzati verso placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi cerebrovascolari.
Da una metanalisi eseguita su tutti i farmaci antipsicotici atipici è stato riportato un incremento del rischio di morte rispetto a placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza.
Tuttavia in due studi clinici controllati verso placebo, della durata di dieci settimane con Seroquel nella stessa popolazione di pazienti ( n=710; età media 83 anni; range: 56.99 anni ), l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con Seroquel è stata del 5.5% rispetto a 3.2% nel gruppo trattato con placebo. I pazienti in questi studi sono morti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione.
Questi dati non hanno stabilito una relazione causale tra il trattamento con Seroquel e la morte nei pazienti anziani con demenza.

Sono stati osservati, a seguito di interruzione brusca del trattamento con antipsicotici, compreso Seroquel, sintomi da sospensione acuta quali nausea, vomito e insonnia. Pertanto è consigliabile un’interruzione graduale del trattamento.

Interazioni

Dato che Quetiapina esplica la sua attività principale sul sistema nervoso centrale, Seroquel deve essere somministrato con cautela in associazione ad altri farmaci ad attività centrale e con l’alcol.

La farmacocinetica del Litio non viene alterata dalla contemporanea somministrazione di Seroquel.
La somministrazione contemporanea di Valproato di sodio e Seroquel non influenza in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica dei due prodotti.
La contemporanea somministrazione degli antipsicotici Risperidone ( Risperdal ) o Aloperidolo ( Haldol ) non altera il profilo farmacocinetico della Quetiapina, mentre la contemporanea somministrazione di Tioridazina ( Melleril ) provoca un incremento della clearance di Quetiapina.
Durante uno studio in pazienti trattati con dosi multiple di Seroquel per la valutazione della farmacocinetica di Quetiapina, somministrata prima e durante il trattamento con Carbamazepina ( noto induttore degli enzimi epatici ), la co-somministrazione di Carbamazepina ( Tegretol ) ha prodotto un incremento significativo della clearance della Quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto i livelli sistemici di Quetiapina ( AUC ) di un 13% in media rispetto alla somministrazione della sola Quetiapina; con un effetto più marcato osservato in alcuni pazienti. Come conseguenza di tale interazione possono essere osservate concentrazioni plasmatiche ridotte di Quetiapina e pertanto, in funzione della risposta clinica di ciascun paziente, si deve considerare un incremento della dose.
La dose giornaliera massima raccomandata di Seroquel è di 750 mg/die per il trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e di 800 mg/die per il trattamento degli episodi di mania associati a disturbo bipolare.
Un trattamento continuato a dosi più alte deve essere preso in considerazione unicamente dopo un’attenta analisi del profilo rischio-beneficio per ogni singolo paziente.

La contemporanea somministrazione di Seroquel con altri induttori del sistema enzimatico microsomiale, quali la Fenitoina ( Dintoina ), provoca anch’essa un incremento della clearance di Quetiapina. Un aumento della dose di Seroquel può essere necessario per ottenere il controllo dei sintomi psicotici nei pazienti nei quali si somministri contemporaneamente Seroquel e Fenitoina e altri induttori degli enzimi epatici ( quali barbiturici, Rifampicina, etc. ).
Nel caso in cui si interrompa il trattamento con Fenitoina, Carbamazepina o altri induttori degli enzimi epatici e si impieghi un farmaco non induttore ( quale il Valproato di sodio ) può essere necessario ridurre la dose di Seroquel.

Quando i neurolettici sono somministrati in concomitanza con farmaci che prolungano il QT il rischio di insorgenza di aritmie cardiache aumenta.

CYP3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo della Quetiapina. La contemporanea somministrazione di Cimetidina ( Tagamet ), noto inibitore del sistema enzimatico P450 non altera il profilo farmacocinetico della Quetiapina.
La contemporanea somministrazione degli antidepressivi Imipramina ( Tofranil; noto inibitore del CYP2D6 ) o Fluoxetina ( Prozac; noto inibitore del CYP3A4 e CYP2D6 ), non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della Quetiapina.
Tuttavia la contemporanea somministrazione di Quetiapina e farmaci potenti inibitori del CYP3A4 ( quali antimicotici azolici e antibiotici macrolidi ) può causare un incremento significativo nella concentrazione plasmatica di Quetiapina. Di conseguenza, in questo caso, dovrebbero essere utilizzate dosi ridotte di Seroquel.

Gravidanza e allattamento

La sicurezza e l’efficacia di Seroquel non sono state valutate durante il periodo di gravidanza. Pertanto in caso di gravidanza Seroquel deve essere somministrato solamente se il beneficio giustifica i potenziali rischi. Non vi sono dati relativi alla quantità di Quetiapina secreta nel latte materno. Pertanto le donne che allattano al seno dovrebbero evitare l’allattamento durante l’assunzione di Seroquel.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Quetiapina, data la sua principale attività sul sistema nervoso centrale, può interferire con le attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchine fino a che non è nota la sensibilità individuale.

Effetti indesiderati

Le più comuni reazioni avverse osservate con Seroquel sono sonnolenza, vertigini, secchezza delle fauci, astenia lieve, stipsi, tachicardia, ipotensione ortostatica e dispepsia.
Come gli altri antipsicotici Seroquel può essere associato ad incremento ponderale, sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia, neutropenia ed edema periferico.

L’esperienza post-marketing ha evidenziato che a seguito dell’interruzione del trattamento con Seroquel i casi di leucopenia e/o neutropenia si sono risolti. Pre-esistenti ridotti livelli di leucociti e storia di leucopenia e/o neutropenia indotte da farmaci possono essere predittivi di leucopenia e/o neutropenia.

In alcuni pazienti trattati con Seroquel è stato osservato un incremento asintomatico dei livelli sierici delle transaminasi ( ALT, AST ) o delle gamma-GT. Tale aumento si è di solito risolto con la prosecuzione della terapia con Seroquel.

Come gli altri antipsicotici con attività di blocco dei recettori a1adrenergici, Seroquel può indurre ipotensione ortostatica con vertigini, tachicardia e, in alcuni casi, sincope, soprattutto durante il periodo di titolazione.

Sono stati riportati casi di iperglicemia o esacerbazione di diabete preesistente. La frequenza di queste reazioni avverse è stata calcolata unicamente in base ai dati post-marketing.

In studi clinici in monoterapia controllati verso placebo, in pazienti con conta basale di neutrofili =1.5 x 10(9)/L, l’incidenza di almeno un episodio di neutrofili inferiore a 1.5 x 10(9)/L è stata di 1.34% con Seroquel e 0.65% con placebo.

Il trattamento con Seroquel è risultato associato ad una lieve riduzione dose-dipendente dei livelli degli ormoni tiroidei, in particolare del T4 totale e del T4 libero. La riduzione del T4 totale e del T4 libero è massima durante le prime 2-4 settimane di trattamento con Seroquel e le concentrazioni di ormoni tiroidei non si riducono ulteriormente nel corso della terapia a lungo termine. In quasi tutti i casi, gli effetti sul T4 totale e T4 libero si sono risolti con la sospensione del trattamento con Seroquel indipendentemente dalla durata del trattamento. Solamente alle dosi più elevate sono stati riscontrati decrementi più contenuti dei livelli di T3 totale e di T3 inversa. Non sono state rilevate variazioni dei livelli di TBG ed in genere aumenti associati dei livelli di TSH, ciò ad indicare che Seroquel non provoca un ipotiroidismo clinicamente rilevante.

Sono stati osservati con Seroquel o altri farmaci della stessa classe casi rari di prolungamento del QT, aritmie ventricolari come torsione di punta, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare ed arresto cardiaco, e casi molto rari di morte improvvisa.

Sovradosaggio

Negli studi clinici, è stata descritta la sopravvivenza dei pazienti in casi di sovradosaggio fino a 30 g di Quetiapina. La maggioranza dei pazienti con sovradosaggio non ha lamentato eventi avversi o, se presenti, vi è stata completa risoluzione.

È stato descritto un solo caso ad esito fatale in uno studio clinico a seguito di un sovradosaggio di 13,6 g della sola Quetiapina.
Nell’esperienza post-marketing ci sono stati casi molto rari di morte o coma o prolungamento dell’intervallo QT da sovradosaggio del solo Seroquel.
I pazienti con preesistenti malattie cardiovascolari gravi possono presentare un rischio accresciuto degli effetti del sovadosaggio.

In generale, i segni e i sintomi da sovradosaggio di Quetiapina rappresentano manifestazioni di un aumentato effetto delle proprietà farmacologiche note del farmaco, quali sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione.

Non esiste un antidoto specifico per la Quetiapina.

In caso di intossicazione grave deve essere presa in esame la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci e si raccomanda una terapia intensiva, con instaurazione e mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, e monitoraggio della funzionalità cardiovascolare. Lo stretto controllo medico ed il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente. ( Xagena_2009 )