Efient, il cui principio attivo è Prasugrel, trova indicazione in associazione con Acido Acetilsalicilico ( Aspirina, ASA ) nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in pazienti con sindrome coronarica acuta ( angina instabile, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST [ NSTEMI ] o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST [ STEMI] ), sottoposti a intervento coronarico percutaneo ( PCI ) primario o ritardato.

Prasugrel è un inibitore dell’attivazione e dell’aggregazione piastrinica che agisce tramite il legame irreversibile del suo metabolita attivo ai recettori piastrinici ADP della classe P2Y12. Poichè le piastrine intervengono in fase iniziale e/o evolutiva delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, l’inibizione della funzione piastrinica può comportare una riduzione della frequenza di eventi cardiovascolari come la morte, l’infarto miocardico, o l’ictus.

Efficacia e sicurezza di Efient nella sindrome coronarica acuta

Nello studio di fase 3 TRITON, Efient è stato confrontato con Clopidogrel ( Plavix ), entrambi somministrati in associazione con Acido Acetilsalicilico ed altre terapie standard. TRITON è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, effettuato su 13.608 pazienti. I pazienti erano affetti da sindrome coronarica acuta con angina instabile e infarto NSTEMI a rischio da moderato a elevato o infarto STEMI e sono stati gestiti mediante intervento coronarico percutaneo.
I pazienti con angina instabile o infarto NSTEMI entro 72 ore dalla comparsa dei sintomi o con infarto STEMI da 12 ore a 14 giorni dalla comparsa dei sintomi sono stati randomizzati dopo conoscenza dell’anatomia del circolo coronarico. I pazienti con STEMI entro 12 ore dalla comparsa dei sintomi e programmati per una PCI primaria potevano essere randomizzati senza conoscenza del quadro coronarico. In tutti i pazienti, la dose di carico poteva essere somministrata in qualsiasi momento a partire dalla randomizzazione fino a 1 ora dopo che il paziente aveva lasciato il laboratorio dove aveva avuto luogo il cateterismo cardiaco.
I pazienti randomizzati a ricevere Prasugrel ( una dose di carico di 60 mg seguita da 10 mg una volta al giorno ) o Clopidogrel ( una dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg una volta al giorno ) sono stati trattati per un tempo mediano di 14.5 mesi ( per un tempo massimo di 15 mesi con un minimo di follow-up a 6 mesi ). I pazienti hanno ricevuto anche Acido Acetilsalicilico ( da 75 mg a 325 mg una volta al giorno ). L’uso di una qualsiasi tienopiridina nei 5 giorni precedenti l’arruolamento è stato un criterio di esclusione. Altre terapie, così come l’Eparina e gli inibitori della GPIIb/IIIa, sono stati somministrati a discrezione del medico. Circa il 40% dei pazienti ( in ogni gruppo di trattamento ) aveva ricevuto gli inibitori della GPIIb/IIIa quale supporto alla PCI ( non sono disponibili informazioni sul tipo di inibitore della GP IIb/IIIa usato ). Circa il 98% dei pazienti ( in ogni gruppo di trattamento ) aveva ricevuto direttamente antitrombine ( Eparina, Eparina a basso peso molecolare, Bivalirudina, od altro medicinale ) quale supporto alla PCI.
La misura primaria del risultato dello studio è stato il tempo al verificarsi del primo evento di morte cardiovascolare, di infarto del miocardio non-fatale, o di ictus non-fatale. L’analisi dell’obiettivo composito nell’intera popolazione di sindromi coronariche acute ( comprendente i gruppi angina instabile, infarto NSTEMI e infarto STEMI ) è stata subordinata alla dimostrazione della superiorità statistica di Prasugrel nei confronti di Clopidogrel nel gruppo angina instabile o infarto NSTEMI ( p<0.05 ).
Efient ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto a Clopidogrel nel ridurre l’obiettivo composito primario così come gli obiettivi secondari pre-specificati, inclusa la trombosi dello stent. Il beneficio di Prasugrel si è reso evidente entro i primi 3 giorni ed è continuato fino al termine dello studio. L’efficacia superiore è stata accompagnata da un aumento dei sanguinamenti maggiori. La popolazione dei pazienti era per il 92% di razza caucasica, con il 26% di donne e il 39% di età maggiore o uguale a 65 anni. I benefici collegati a Prasugrel sono risultati indipendenti dall’utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine, fra cui Eparina, Eparina a basso peso molecolare, Bivalirudina, gli inbitori endovenosi della GPIIb/IIIa, i medicinali che abbassano i lipidi, i beta-bloccanti e gli inibitori dell’enzina di conversione dell’angiotensina. L’efficacia di Prasugrel è risultata indipendente dalla dose di Acido Acetilsalicilico ( 75-325 mg una volta al giorno ). L’uso di anticoagulanti orali, di medicinali antipiastrinici al di fuori di quelli in studio e di FANS per uso cronico non è stato consentito nello studio TRITON. Nella popolazione di pazienti con sindromi coronariche acute, Prasugrel si è associato a un’incidenza più bassa di morte cardiovascolare, di infarto miocardico acuto non-fatale, e di ictus non-fatale rispetto a Clopidogrel, indipendentemente dalle caratteristiche basali quali età, sesso, peso corporeo, regione geografica, uso degli inibitori della GPIIb/IIIa, e tipo di stent. Il beneficio è stato principalmente dovuto a una significativa riduzione dei casi di IMA non-fatale. I pazienti diabetici hanno presentato riduzioni significative degli obiettivi compositi primario e di tutti i secondari.
Il beneficio di Prasugrel osservato in pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni è risultato minore di quello osservato in pazienti di età minore di 75 anni. I pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni sono risultati a maggior rischio di sanguinamenti, fatali compresi. I pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni in cui il beneficio con Prasugrel è risultato più evidente hanno compreso quelli con diabete, infarto STEMI, maggior rischio di trombosi dello stent o eventi ricorrenti.
Pazienti con una storia di TIA o con una storia di attacco ischemico risalente a oltre 3 mesi prima della terapia con Prasugrel non hanno presentato una riduzione dell’obiettivo composito primario.
Nella popolazione complessiva di pazienti con sindrome coronarico acuto, l’analisi di ognuno degli obiettivi secondari ha dimostrato un beneficio significativo ( p<0.001 ) di Prasugrel rispetto a Clopidogrel. Questi includevano una trombosi dello stent definita o probabile al termine dello studio ( 0.9% vs 1.8%; HR=0.498 ); mortalità cardiovascolare, infarto miocardico acuto non-fatale, e una rivascolarizzazione urgente del vaso originariamente trattato a 30 giorni ( 5.9% vs 7.4%; HR=0.784 ); mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non-fatale, e ictus non-fatale fino al termine dello studio ( 10.2% vs 12.1%; HR=0.831 ); mortalità cardiovascolare, infarto miocardico acuto non-mortale, ictus non-mortale o riospedalizzazione per evento cardiaco ischemico fino al termine dello studio ( 11.7% vs 13.8%; HR=0.838 ).
L’analisi della mortalità per tutte le cause non ha mostrato alcuna differenza significativa tra Prasugrel e Clopidogrel nella popolazione con sindrome coronarica acuta complessiva ( 2.76% vs 2.90% ), nella popolazione con angina instabile o infarto NSTEMI (2.58% vs 2.41%) e nella popolazione con infarto STEMI ( 3.28% vs 4.31% ).
Prasugrel si è associato a una riduzione del 50% nella trombosi dello stent durante il periodo di follow-up di 15 mesi. La riduzione nella trombosi dello stent con Efient è stata osservata sia precocemente che oltre i 30 giorni, sia per gli stent metallici che per quelli medicati.
In un’analisi dei pazienti che sono sopravvissuti ad un evento ischemico, Prasugrel si è associato a una riduzione dell’incidenza dei successivi eventi dell’obiettivo primario ( 7.8% con Prasugrel vs 11.9% con Clopidogrel ).
Sebbene il sanguinamento sia risultato aumentato con Prasugrel, un’analisi dell’obiettivo composito costituito da morte per tutte le cause, infarto miocardico non-fatale, ictus non-fatale e sanguinamento maggiore secondo TIMI non-correlato a CABG è risultata favorevole per Efient in confronto a Clopidogrel ( HR=0.87; p=0.004 ). Nello studio TRITON, ogni 1.000 pazienti trattati con Efient, ci sono stati 22 pazienti in meno con infarto del miocardio, e 5 in più con sanguinamenti maggiori secondo TIMI non-correlati a CABG, in confronto ai pazienti trattati con Clopidogrel.

Proprietà farmacocinetiche

Prasugrel è un profarmaco ed è rapidamente metabolizzato in vivo ad un metabolita attivo e a metaboliti inattivi. L’esposizione al metabolita attivo ( AUC ) ha una variabilità tra soggetti ( 27% ) ed entro i soggetti ( 19% ) da moderata a bassa. La farmacocinetica di Prasugrel è simile in soggetti sani, pazienti con aterosclerosi stabile, e pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo.

Assorbimento - L’assorbimento e il metabolismo del Prasugrel sono rapidi, con un picco di concentrazione plasmatica ( Cmax ) del metabolita attivo raggiunto approssimativamente in 30 minuti. L’esposizione al metabolita attivo ( AUC ) aumenta proporzionalmente nell’ambito della dose terapeutica. In uno studio su soggetti sani, l’AUC del metabolita attivo non è stata alterata da un pasto ad elevato contenuto di grassi e calorie, ma la Cmax è risultata ridotta del 49% ed il tempo necessario a raggiungere la Cmax ( Tmax ) è aumentato da 0.5 a 1.5 ore. Nello studio TRITON, Efient era somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Pertanto Efient può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo; comunque, la somministrazione della dose di carico di Prasugrel a digiuno può dare luogo ad un più rapido inizio d’azione.

Distribuzione - Il metabolita attivo che si lega all’albumina serica umana ( soluzione tampone al 4% ) era il 98%.

Metabolismo - Prasugrel non appare nel plasma a seguito di somministrazione orale. È rapidamente idrolizzato nell’intestino a tiolactone, che viene poi convertito al metabolita attivo con un singolo passaggio metabolico dal citocromo P450, principalmente dal CYP3A4 e dal CYP2B6 e in minor misura dal CYP2C9 e dal CYP2C19. Il metabolita attivo è successivamente metabolizzato a due composti inattivi mediante S-metilazione o coniugazione con la cisteina.
Nei soggetti sani, nei pazienti con aterosclerosi stabile e nei pazienti con sindrome coronarica acuta che hanno assunto Efient, non c’è stato alcun effetto rilevante della variazione genetica del CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, o CYP2C19 sulla farmacocinetica del Prasugrel o sulla sua inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Eliminazione - Approssimativamente il 68% della dose di Prasugrel è eliminata nelle urine e il 27% nelle feci, sotto forma di metaboliti inattivi. Il metabolita attivo ha una emivita di eliminazione di circa 7.4 ore ( dalle 2 alle 15 ore ).

Particolari popolazioni - a) Anziani - In uno studio su soggetti sani di età compresa tra i 20 e gli 80 anni, l’età non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del Prasugrel o sulla inibizione dell’aggregazione piastrinica da esso prodotta. Nell’ampio studio clinico di fase 3, l’esposizione al metabolita attivo ( AUC ) è stata più alta del 19% nei pazienti molto anziani ( età maggiore o uguale a 75 anni ) in confronto ai soggetti di età inferiore a 75 anni. Prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni a causa del potenziale rischio di sanguinamento in questa popolazione; b) Disfunzione epatica - Non è necessario nessun aggiustamento della dose per i pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata ( classe Child-Pugh A o B ). La farmacocinetica di Prasugrel e la sua inibizione dell’aggregazione piastrinica sono risultate simili nei soggetti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata in confronto ai soggetti sani. Non sono state studiate farmacocinetica e farmacodinamica di Prasugrel nei pazienti con alterazione grave della funzionalità epatica. Prasugrel non deve essere usato nei pazienti con disfunzione epatica grave; c) Disfunzione renale - Non è necessario nessun aggiustamento della dose per i pazienti con disfunzione renale, inclusi i pazienti con insufficienza renale terminale. La farmacocinetica di Prasugrel e la sua inibizione dell’aggregazione piastrinica sono simili nei pazienti con disfunzione renale moderata ( velocità di filtrazione glomerulare, GFR da 30 a inferiore a 50 ml/min/1.73m³ ) e nei soggetti sani. L’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da Prasugrel è risultata simile anche nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio con necessità di emodialisi in confronto ai soggetti sani, sebbene la Cmax e la AUC del metabolita attivo è diminuita rispettivamente del 51% e del 42%, nei pazienti con malattia renale terminale; d) Peso corporeo - L’esposizione al metabolita attivo ( AUC ) del Prasugrel è approssimativamente dal 30 al 40% più alta nei soggetti sani e nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 60 kg in confronto a quelli che pesano 60 kg o più. Prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 60 kg a causa del potenziale rischio di sanguinamento in questa popolazione; e) Etnia - In studi di farmacologia clinica, dopo l’aggiustamento per il peso corporeo, l’AUC del metabolita attivo è stata più alta approssimativamente del 19% in soggetti cinesi, giapponesi, e coreani in confronto a quella dei caucasici, principalmente in relazione alla più alta esposizione nei soggetti asiatici con peso corporeo inferiore a 60 kg. Non c’è nessuna differenza nell’esposizione tra i soggetti cinesi, giapponesi, e coreani. L’esposizione nei soggetti di origine africana e ispanica è comparabile a quella dei caucasici. Non è raccomandato nessun aggiustamento della dose sulla base della sola etnia; f) Sesso - Nei soggetti sani e nei pazienti, la farmacocinetica di Prasugrel nelle donne e negli uomini è simile; g) Bambini e adolescenti - La farmacocinetica e la farmacodinamica di Prasugrel non è stata valutata nella popolazione pediatrica,

Posologia e modo di somministrazione

Posologia

a) Adulti - Efient deve essere iniziato con una singola dose di carico di 60 mg e quindi continuato con 10 mg una volta al giorno. I pazienti che assumono Efient devono assumere anche Acido Acetilsalicilico 75-325 mg al giorno. In pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento coronarico percutaneo, l’interruzione anticipata di qualsiasi farmaco antiaggregante piastrinico, incluso Efient, potrebbe portare a un aumentato rischio di trombosi, infarto miocardico o morte dovuta alla situazione patologica di base del paziente. Viene raccomandato un trattamento di durata fino a 12 mesi, a meno che l’interruzione del trattamento con Efient sia clinicamente indicata;

Pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni - L’impiego di Efient in pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni non è generalmente raccomandato. Se, dopo attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale da parte del medico che prescrive la terapia, il trattamento con Efient viene ritenuto necessario in pazienti nella fascia di età superiore o uguale a 75 anni, allora dopo la dose di carico di 60 mg si dovrà prescrivere una dose di mantenimento ridotta pari a 5 mg. I pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni hanno una maggiore sensibilità al sanguinamento e una maggiore esposizione al metabolita attivo di Prasugrel. I dati a sostegno della dose di 5 mg si basano solamente su analisi farmacodinamiche/farmacocinetiche e attualmente non esistono dati clinici sulla sicurezza di questa dose nei pazienti della fascia di età maggiore o uguale a 75 anni;

Pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg - Efient deve essere somministrato con una singola dose di carico di 60 mg seguita da una dose di 5 mg una volta al giorno. Una dose di mantenimento di 10 mg non è raccomandata. Ciò è dovuto ad un aumento dell’esposizione al metabolita attivo di Prasugrel, e ad un aumento del rischio di sanguinamento nei pazienti con peso inferiore a 60 kg che assumono una dose di 10 mg una volta al giorno in confronto a pazienti di peso maggiore o uguale a 60 kg. L’efficacia e la sicurezza della dose da 5 mg non sono state stimate in prospettiva;

Disfunzione renale - Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con disfunzione renale, inclusi i pazienti con insufficienza renale terminale. Esiste una limitata esperienza terapeutica in pazienti con disfunzione renale;

Disfunzione epatica - Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con disfunzione epatica da lieve a moderata ( classe Child-Pugh A e B ). Esiste una limitata esperienza terapeutica in pazienti con disfunzione insufficienza epatica lieve e moderata;

Bambini e adolescenti - L’uso di Efient non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Modo di somministrazione

Per uso orale. Efient può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. La somministrazione della dose di carico di 60 mg di Prasugrel a digiuno può determinare un esordio più rapido dell’azione del medicinale. La compressa non deve essere schiacciata o rotta.

Controindicazioni

Efient è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Inoltre il farmaco non deve essere somministrato nel caso di: sanguinamento patologico in atto, storia clinica di ictus o di attacco ischemico transitorio ( TIA ), disfunzione epatica grave ( classe Child-Pugh C ).

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Rischio di sanguinamento - Nello studio clinico di fase 3 i criteri chiave di esclusione comprendevano un aumentato rischio di sanguinamento; anemia; piastrinopenia; una storia di reperti indicativi di patologia intracranica. Pazienti con sindromi coronariche acute sottoposti a intervento coronarico percutaneo trattati con Efient e Acido Acetilsalicilico hanno mostrato un aumentato rischio di sanguinamento maggiore e minore in accordo al sistema di classificazione TIMI. Perciò, l’uso di Efient in pazienti con aumentato rischio di sanguinamento deve essere preso in considerazione solo quando i benefici in termini di prevenzione di eventi ischemici sono considerati essere superiori al rischio di sanguinamenti gravi. Questa precauzione si applica specialmente a pazienti: di età maggiore o uguale a 75 anni, con una propensione al sanguinamento ( ad es. per un trauma recente, intervento chirurgico recente, per un sanguinamento gastrointestinale recente o ricorrente, o per patologia di ulcera peptica in atto ), con peso corporeo inferiore a 60 kg [ in questi pazienti la dose di mantenimento di 10 mg non è raccomandata, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 5 mg ], in trattamento concomitante con medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento, inclusi anticoagulanti orali, Clopidogrel, farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ), e fibrinolitici.
Per pazienti con sanguinamento in atto per cui è necessario invertire gli effetti farmacologici di Efient può essere appropriata la trasfusione di piastrine.

La somministrazione di Efient in pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni non è generalmente raccomandata e deve essere effettuata con cautela solo dopo che un’attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive indichi che i benefici in termini di prevenzione di eventi ischemici sono superiori al rischio di sanguinamenti gravi. Nello studio clinico di fase 3 questi pazienti risultavano essere ad un maggior rischio di sanguinamento, incluso sanguinamento mortale, in confronto a pazienti di età inferiore a 75 anni. Se necessaria, deve essere usata una dose di mantenimento più bassa, di 5 mg; la dose di mantenimento di 10 mg non è raccomandata.

L’esperienza terapeutica con Prasugrel è limitata nei pazienti con disfunzione renale ( inclusi i pazienti con insufficienza renale terminale e nei pazienti con disfunzione epatica di grado moderato. Questi pazienti possono avere un aumentato rischio di sanguinamento. Perciò, Prasugrel deve essere usato con cautela in questi pazienti.

L’esperienza terapeutica con Prasugrel è limitata nei pazienti asiatici. Perciò, Prasugrel deve essere usato con cautela in questi pazienti.

I pazienti devono essere avvertiti che quando assumono Prasugrel ( in associazione con Acido Acetilsalicilico ) fermare un sanguinamento potrebbe richiedere più tempo del solito e devono informare il medico di qualsiasi sanguinamento insolito ( per sede o durata ).

Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale i pazienti devono avvisare i medici e i dentisti che stanno assumendo Prasugrel. Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo e non si ritiene opportuna la presenza di un effetto antipiastrinico, Efient deve essere sospeso almeno 7 giorni prima dell’intervento. Un’aumentata ( di 3 volte ) frequenza e gravità del sanguinamento può verificarsi in pazienti sottoposti a intervento CABG entro 7 giorni dall’interruzione di Prasugrel. I benefici e i rischi di Prasugrel devono essere attentamente valutati in quei pazienti la cui anatomia coronarica non è stata definita ed è possibile un intervento di CABG urgente.

Porpora trombotica trombocitopenica è stata riportata con l’uso di altre tienopiridine. La PTT è una condizione grave che richiede un trattamento immediato. Efient non è stato associato con PTT negli studi clinici di supporto alla registrazione.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lapplattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Efient.

Interazioni

Warfarin - La somministrazione contemporanea di Efient e derivati cumarinici diversi dal Warfarin non è stata studiata. A causa della possibilità di un aumentato rischio di sanguinamento, deve essere posta cautela nella somministrazione contemporanea di Warfarin ( o di altri derivati cumarinici ) e di Prasugrel.

Farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) - La somministrazione contemporanea di FANS per uso cronico non è stata studiata. A causa della possibilità di un aumentato rischio di sanguinamento, la somministrazione contemporanea di FANS per uso cronico ( inclusi gli inibitori della Cox-2 ) ed Efient deve essere effettuata con cautela.

Efient può essere somministrato in associazione con medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 ( incluse le statine ), o a medicinali che sono induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450. Efient può anche essere somministrato in associazione con Acido Acetilsalicilico, Eparina, Digossina, e medicinali che innalzano il pH gastrico, inclusi gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti H2. Sebbene non sia stato oggetto di specifici studi di interazione, Efient è stato somministrato nello studio clinico di fase 3 in associazione con Eparina a basso peso molecolare, Bivalirudina, e inibitori di GP IIb/IIIa ( non sono disponibili informazioni relativamente al tipo di inibitore della GP IIb/IIIa utilizzato ) senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative.

Efient deve essere somministrato in associazione con Acido Acetilsalicilico. Sebbene sia possibile un’interazione farmacodinamica con Acido Acetilsalicilico con conseguente aumento del rischio di sanguinamento, la dimostrazione dell’efficacia e sicurezza di Prasugrel proviene da pazienti trattati in associazione con ASA.

Una singola dose endovenosa in bolo di Eparina non-frazionata ( 100 U/kg ) non ha alterato significativamente l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da Prasugrel. Ugualmente, Prasugrel non ha alterato significativamente l’effetto dell’Eparina sui parametri della coagulazione. Pertanto, entrambi i medicinali possono essere somministrati in associazione. Un aumentato rischio di sanguinamento è possibile quando Efient è somministrato in associazione con Eparina.

L’Atorvastatina ( 80 mg al giorno ) non ha alterato l’attività farmacodinamica di Prasugrel nè la sua inibizione dell’aggregazione piastrinica. Pertanto non si ritiene che le statine substrato del CYP3A abbiano un effetto sulla farmacocinetica di Prasugrel o sulla sua inibizione dell’aggregazione piastrinica.

La somministrazione contemporanea giornaliera di Ranitidina ( un bloccante H2 ) o del Lansoprazolo ( un inibitore di pompa protonica ) non hanno modificato l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di Prasugrel, ma hanno diminuito la Cmax del 14% e del 29%, rispettivamente. Nello studio clinico di fase 3, Efient è stato somministrato indipendentemente dalla somministrazione contemporanea di un inibitore di pompa protonica o di un bloccante H2. La somministrazione della dose di carico di 60 mg di Prasugrel senza l’uso concomitante di inibitori di pompa protonica può determinare un esordio più rapido dell’azione del farmaco.

Ketoconazolo ( 400 mg al giorno ), un potente e selettivo inibitore di CYP3A4 e di CYP3A5, non ha modificato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da Prasugrel o l’AUC e la Tmax del metabolita attivo di Prasugrel, ma ha ridotto la Cmax dal 34% al 46%. Pertanto, gli inibitori del CYP3A quali antifungini azolici, inibitori dell’HIV proteasi, Claritromicina, Telitromicina, Verapamil, Diltiazem, Indinavir, Ciprofloxacina, e succo di pompelmo non sono attesi avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Rifampicina ( 600 mg al giorno ), un potente induttore di CYP3A e di CYP2B6, nonchè induttore di CYP2C9, CYP2C19, e CYP2C8, non ha alterato significativamente la farmacocinetica del Prasugrel. Perciò, gli induttori conosciuti di CYP3A quali Rifampicina, Carbamazepina, e altri induttori dei citocromi P450 non sono attesi avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Prasugrel non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della Digossina.

Prasugrel non ha inibito il CYP2C9, poichè non ha influenzato la farmacocinetica del Warfarin-S. A causa di un potenziale aumento di rischio di sanguinamento, deve essere posta cautela nel somministrare Warfarin e Prasugrel in associazione.

Prasugrel è un debole inbitore di CYP2B6. In soggetti sani, Prasugrel ha ridotto del 23% l’esposizione all’Idrossibupropione, un metabolita del Bupropione CYP2B6-mediato. È probabile che questo effetto costituisca un elemento di preoccupazione clinica solo quando Prasugrel è somministrato in associazione con medicinali per i quali il CYP2B6 è l’unica via metabolica e che hanno una limitata finestra terapeutica ( ad es. Ciclofosfamide, Efavirenz ).

Gravidanza e allattamento

Non sono stati effettuati studi clinici su donne in stato di gravidanza o durante il periodo di allattamento al seno.
Gli studi su animali non hanno indicato effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Poichè gli studi sull’attività riproduttiva condotti su animali non sono sempre predittivi degli effetti sull’uomo, Efient deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Non è noto se Prasugrel viene eliminato nel latte materno. Studi condotti su animali hanno evidenziato l’eliminazione di Prasugrel nel latte materno. L’uso di Prasugrel durante l’allattamento al seno non è raccomandato.

Prasugrel non ha prodotto effetti sulla fertilità maschile e femminile dei ratti esposti a dosi orali fino a 240 volte la dose giornaliera di mantenimento raccomandata per l’uomo.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Si ritiene che Prasugrel non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Effetti indesiderati

La sicurezza in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento coronarico percutaneo sono stati valutati in uno studio clinico controllato verso Clopidogrel ( TRITON ) nel quale 6.741 pazienti sono stati trattati con Prasugrel ( con una dose di carico di 60 mg e una dose di mantenimento di 10 mg al giorno ) per una mediana di 14.5 mesi ( 5.802 pazienti sono stati trattati per più di 6 mesi, 4.136 pazienti sono stati trattati per più di 1 anno ). La percentuale di interruzione del trattamento con il medicinale in studio a causa di eventi avversi è stata del 7.2% per il Prasugrel e del 6.3% per il Clopidogrel. Di questi, il sanguinamento è stato, per entrambi i medicinali, la più comune reazione avversa che ha portato ad interruzione del trattamento con il medicinale di studio ( 2.5% per Prasugrel e 1.4% per Clopidogrel ).

Sanguinamento

a) Sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico ( CABG ) - Nello studio TRITON l’incidenza di sanguinamenti maggiori ( secondo le definizioni TIMI ) non-correlati a intervento di bypass coronarico, inclusi quelli a rischio di morte e quelli mortali, così come quella di sanguinamenti minori ( secondo le definizioni TIMI ), è stata statisticamente significativamente più alta nei soggetti trattati con Prasugrel in confronto ai soggetti trattati con Clopidogrel sia nella popolazione angina instabile / infarto NSTEMI che nell’intera popolazione di sindrome coronarica acuta. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella popolazione STEMI. La sede più comune di sanguinamento spontaneo è stato il tratto gastrointestinale ( 1.7% con Prasugrel e 1.3% con Clopidogrel ); la sede più comune di sanguinamento indotto è stata la sede di accesso arterioso ( 1.3% con Prasugrel e 1.2% con Clopidogrel ).

Pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni: Nello studio clinico di fase 3, le percentuali di sanguinamento maggiore o minore ( TIMI ) non-correlato a intervento di bypass coronarico per i pazienti nei due gruppi di età sono state le seguenti: età maggiore o uguale a 75 anni ( n=1.785 ), Prasugrel 9% ( 1% mortale ), Clopidogrel 6.9% ( 0.1% mortale ); età minore di 75 anni ( n=11.672 ) Prasugrel 3.8% ( 0.2% mortale ), Clopidogrel 2.9% ( 0.1% mortale ).

Pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg: Nello studio clinico di fase 3, le percentuali di sanguinamento maggiore o minore ( TIMI ) non-correlato a intervento di bypass coronarico per i pazienti nei due gruppi di peso corporeo sono state le seguenti: peso inferiore a 60 kg ( n=664 ) Prasugrel 10.1% ( 0% mortale ), Clopidogrel 6.5% ( 0.3% mortale ); peso maggiore o uguale a 60 kg ( n=12.672 ) Prasugrel 4.2% ( 0.3% mortale ), Clopidogrel 3.3% ( 0.1% mortale ).

In pazienti con peso maggiore o uguale a 60 kg ed età inferiore a 75 anni, le percentuali di sanguinamento maggiore o minore ( TIMI ) non-correlato a intervento di bypass coronarico sono state il 3.6% per Prasugrel e il 2.8% per Clopidogrel; le percentuali per il sanguinamento mortale sono state, rispettivamente, 0.2% e 0.1%.

b) Sanguinamento correlato a intervento di bypass coronarico ( CABG ) - Nello studio clinico di fase 3, 437 pazienti sono stati sottoposti a intervento di bypass coronarico. Di questi pazienti, la percentuale di sanguinamento maggiore o minore ( TIMI ) correlato a intervento di bypass coronarico è stata il 14.1% per il gruppo Prasugrel e 4.5% per il gruppo Clopidogrel. Il rischio più alto per episodi di sanguinamento in soggetti trattati con Prasugrel è perdurato fino a 7 giorni dalla dose più recente del medicinale di studio. Per i pazienti che hanno ricevuto la tienopiridina entro 3 giorni prima dell’intervento di bypass coronarico, le percentuali di sanguinamento maggiore o minore ( TIMI ) sono state il 26.7% nel gruppo Prasugrel, in confronto al 5% nel gruppo Clopidogrel. Per i pazienti che hanno ricevuto la loro ultima dose di tienopiridina entro da 4 a 7 giorni prima dell’intervento di bypass coronarico, le frequenze si sono ridotte all’11.3% nel gruppo Prasugrel e al 3.4% nel gruppo Clopidogrel. Oltre 7 giorni dopo l’interruzione del medicinale, le percentuali osservate di sanguinamento correlato a intervento di bypass coronarico sono risultate simili tra i 2 gruppi di trattamento.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse di tipo emorragico e non-emorragico riscontrate nello studio TRITONsono state le seguenti. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ); comune ( maggiore o uguale a 1/100, inferiore a 1/10 ); non comune ( maggiore o uguale a 1/1000, inferiore a 1/100 ); raro ( maggiore o uguale a 1/10.000, inferiore a 1/1.000 ); molto raro ( inferiore o uguale a 1/10.000 ); non nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili ).

Patologie del sistema emolinfopoietico: Comune: anemia; Patologie dell’occhio: Non-comune: emorragia oculare; Patologie vascolari: Comuni: ematoma; Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comune: epistassi, Non-comune: emottisi; Patologie gastrointestinali: Comune: emorragia gastrointestinale, Non-comune: emorragia retroperitoneale, emorragia rettale, ematochezia, sanguinamento gengivale; Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: eruzione cutanea, ecchimosi; Patologie renali e urinarie: Comune: ematuria; Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: emorragia in corrispondenza della sede di puntura vasale; Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: Comune: contusione, Non-comune: emorragia post-procedurale, Raro: ematoma sottocutaneo.

In pazienti con o senza una storia clinica di attacco ischemico transitorio ( TIA ) o ictus, l’incidenza di ictus nello studio di fase 3 è stata la seguente: a) storia clinica di TIA o ictus: Prasugrel 6.5% versus Clopidogrel 1.2%; b) senza storia clinica di TIA o ictus: Prasugrel 0.9% versus Clopidogrel 1%.

Sovradosaggio

Il sovradosaggio di Efient può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicanze emorragiche. Non esistono informazioni sull’annullamento dell’attività farmacologica di Prasugrel; tuttavia, quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, può essere presa in considerazione una trasfusione di piastrine o di altri prodotti ematici. ( Xagena_2010 )

Fonte: Scheda tecnica di Efient, 2010



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