Diflucan è un farmaco a base di Fluconazolo, commercializzato sotto forma di capsule rigide e polvere per sospensione orale.
Ogni capsula rigida contiene il principio attivo alle dosi di 50 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg di Fluconazolo. Ogni flacone di polvere per sospensione orale contiene 350 mg di Fluconazolo ( pari a 50 mg per 5 ml di sospensione ).
Le capsule contengono lattosio; la sospensione orale contiene saccarosio.

Diflucan trova indicazione nel trattamento di:

Criptococcosi: Diflucan è efficace nella terapia delle infezioni micotiche profonde dovute a Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nelle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. Il farmaco può quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonché nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare.

Candidiasi sistemiche: Diflucan è efficace contro le candidiasi sistemiche incluse la candidemia e la candidiasi disseminata, ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito urinarie.
Il farmaco è anche indicato nei pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso Unità di terapia intensiva e sottoposti a terapie immunosoppressive, o a chemioterapia antineoplastica, o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida.

Candidiasi delle mucose: Diflucan è efficace nella terapia della candidiasi orofaringea ( mughetto ) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atroficacronica. Il farmaco è inoltre indicato nella prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti con AIDS.

Candidiasi genitale: Diflucan è utilizzato nel trattamento delle candidiasi vaginali acute e ricorrenti, nella profilassi per ridurre l'incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale ( 3 o più episodi in un anno ), e nella balanite da Candida.

Dermatomicosi: Diflucan è efficace nel trattamento di tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea capitis e pytiriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee. Nel trattamento delle infezioni della pelle e delle membrane mucose, l'uso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravità che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale. Nei bambini, Diflucan non deve essere usato contro tinea capitis.

Micosi endemiche profonde: Diflucan è utilizzato nel trattamento di coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti.

Micosi nei pazienti immunocompromessi: Diflucan è indicato inoltre nella prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica.

Proprietà farmacodinamiche

Diflucan ( Fluconazolo ) è un agente antimicotico triazolico, potente inibitore specifico della sintesi degli steroli fungini.
Il farmaco, somministrato per via orale o per via endovenosa, si è dimostrato attivo in una vasta gamma di infezioni fungine in modelli animali.
La sua attività è stata dimostrata verso micosi opportunistiche, come quelle da Candida spp, comprese le candidiasi sistemiche nell'animale immunocompromesso; da Criptococcus neoformans ( comprese le infezioni intracraniche ), da Microsporum spp e da Tricophyton spp.

Diflucan si è anche dimostrato attivo in micosi endemiche in modelli animali, comprese quelle da Blastomices dermatitidis e da Coccidioides immitis ( incluse le infezioni intracraniche ) e da Istoplasma capsulatum in animali normali ed immunocompromessi. Appare altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P 450.

E' stato dimostrato che Diflucan 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni, non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell'uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile.
Un dosaggio di 200/400 mg al giorno di Fluconazolo non hanno provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in maschi volontari sani. Studi sull'interazione con l'Antipirina hanno dimostrato che Diflucan 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.

Farmacodinamica nei bambini

L’efficacia di Diflucan nella tinea capitis è stata analizzata in 2 studi clinici controllati randomizzati di confronto tra Fluconazolo e Griseofulvina, effettuati su un totale di 878 pazienti.
Somministrato a dosi di 6 mg/kg/die per 6 settimane il Fluconazolo non si è dimostrato superiore alla Griseofulvina al dosaggio di 11 mg/kg/die per 6 settimane.
Il sucesso clinico complessivo alla 6a settimana è risultato basso in tutti i gruppi di trattamento ( Fluconazolo 6 settimane: 18.3%; Fluconazolo 3 settimane: 14.7%; Griseofulvina: 17.7% ). Questi risultati non sono in contrasto con l’evoluzione naturale della tinea capitis in assenza di terapia.

Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche del Fluconazolo sono simili sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale.

Somministrato per via orale, Diflucan è ben assorbito, avendo una biodisponibilità sistemica superiore al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione per via endovenosa. Sia nel paziente adulto che nel bambino, l'assorbimento non è modificato dalla contemporanea assunzione di cibo e i picchi di concentrazione plasmatica a digiuno si raggiungono dopo un periodo compreso tra i 30 e i 90 minuti dall'assunzione.

Nell'adulto l'emivita plasmatica è di circa 30 ore e il 90% del livello di steady-state si raggiunge dopo 4 o 5 giorni di ripetute monosomministrazioni giornaliere con un volume di distribuzione di 700 ml/kg paragonabile alla quantità totale di acqua corporea. Sia nel bambino che nell'adulto le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.

La somministrazione di una dose di carico ( il primo giorno ) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livelli steady state già al secondo giorno. Il legame con le proteine plasmatiche è basso ( 12% ).
Diflucan ha una buona penetrazione in tutti i fluidi organici studiati. I livelli di Fluconazolo nella saliva e nell'escreto sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica i livelli di Fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono circa l'80% dei corrispondenti livelli plasmatici.

Elevate concentrazioni cutanee di Diflucan, al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, a livello dell'epidermide e del derma e delle ghiandole sudoripare.
Il Fluconazolo si accumula nello strato corneo; in seguito all'impiego di una dose da 50 mg/die per 12 giorni è stata rilevata una concentrazione di Fluconazolo pari a 73 mg/g e 7 giorni dopo l'interruzione della terapia il livello del farmaco era ancora uguale a 5.8 mg/g. In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg la concentrazione di Diflucan nello strato corneo al settimo giorno di terapia era di 23.4 mcg/g e 7 giorni dopo la somministrazione della seconda dose i livelli erano ancora pari a 7.1 mcg/g.

E' stato condotto uno studio per confrontare le concentrazioni di Fluconazolo nella saliva e nel plasma, in seguito a una singola somministrazione di 100 mg di Fluconazolo sospensione orale trattenuta nel cavo orale per 2 minuti e poi deglutita, con le concentrazioni raggiunte dopo assunzione di una capsula da 100 mg.

La massima concentrazione della sospensione orale nella saliva, rilevata 5 minuti dopo l'ingestione, è stata di 182 volte maggiore della corrispettiva concentrazione massima raggiunta in seguito alla somministrazione della capsula; tale concentrazione è stata raggiunta 4 ore dopo l'ingestione. Dopo circa 4 ore le concentrazioni delle due formulazioni nella saliva erano sovrapponibili.
Il valore medio dell'AUC ( 0-96 ) nella saliva, rilevato dopo l’impiego della sospensione orale era, significativamente superiore rispetto a quello ottenuto dopo la somministrazione della capsula. Non sono state invece osservate differenze significative tra le due formulazioni relativamente alla percentuale di eliminazione dalla saliva o ai parametri di farmacocinetica plasmatica.

La via di eliminazione principale è quella renale: circa l'80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine. La clearance di Diflucan è proporzionale a quella della creatinina. Non c'è evidenza di metaboliti circolanti. Il prolungato tempo di emivita plasmatica di Diflucan sia nell'adulto che nel bambino rende possibile l'impiego del farmaco in una sola somministrazione giornaliera nel trattamento di tutte le infezioni fungine.

Farmacocinetica nei bambini

I dati di farmacocinetica sono stati valutati su 113 pazienti pediatrici provenienti da 5 studi: 2 studi a dosi singole, 2 studi a dosi multiple e 1 studio su neonati prematuri.
Non è stato possibile interpretare i dati risultanti dal primo studio a causa di modifiche nella formulazione nel corso dello studio stesso.
Ulteriori dati provengono da uno studio di uso compassionevole.

Dopo somministrazione di Fluconazolo a dosi pari a 2-8 mg/kg a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stata osservata una AUC di circa 38 mcg.h/ml per dosi di 1 mg/kg. L’emivita media di eliminazione plasmatica del Fluconazolo variava tra le 15 e le 18 ore e il volume di distribuzione dopo somministrazione di dosi multiple è risultato pari a circa 880 ml/kg. Dopo singola somministrazione è stata riscontrata una più elevata emivita di eliminazione, pari a circa 24 ore. Questo dato è paragonabile all’emivita di eliminazione plasmatica del Fluconazolo dopo monosomministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con il Fluconazolo nei neonati è limitata agli studi di farmacocinetica nei neonati prematuri. Per 12 neonati pretermine con età gestazionale di circa 28 settimane, l’età media al primo dosaggio era di 24 ore ( range 9-36 ore ) e il peso medio alla nascita era pari a 0.9 Kg ( range 0.75-1.10 Kg ). Sette pazienti hanno completato il protocollo; sono state somministrate, ogni 72 ore, un massimo di cinque dosi endovenose di 6 mg/kg di Fluconazolo.

Al primo giorno l’emivita media era pari a 74 ore ( range 44-185 ), per poi diminuire, il settimo giorno, a un valore medio di 53 ore ( range 30-131 ), fino a raggiungere, il tredicesimo giorno, un valore di 47 ore ( range 27-68 ).
Al primo giorno l’area sotto la curva era di 271 mcg·h/ml ( range di 173-385 ), per aumentare poi, al settimo giorno, fino a un valore medio di 490 mcg·h/ml ( range di 292-734 ) e diminuire invece, il tredicesimo giorno, al valore medio di 360 mcg·h/ml ( range di 167-566 ).
Il primo giorno il volume di distribuzione era di 1183 ml/kg ( range di 1070-1470 ), per aumentare poi nel tempo fino a raggiungere un valore medio di 1184 ml/kg ( range di 510-2130 ) il settimo giorno, e di 1328 ml/kg ( intervallo di 1040-1680 ) il tredicesimo giorno.

Farmacocinetica negli anziani

È stato condotto uno studio di farmacocinetica su 22 soggetti, di età pari o superiore a 65 anni, ai quali è stata somministrata una dose orale singola di 50 mg di Fluconazolo. Dieci di questi soggetti erano stati trattati contemporaneamente con diuretici. La Cmax di 1.54 mcg/ml è stata registrata a 1.3 ore dalla somministrazione.

L’AUC media era di 76.4 mcg·h/ml e l’emivita media era di 46.2 ore. Questi valori dei parametri farmacocinetici sono più alti degli analoghi valori riportati per i giovani volontari sani di sesso maschile. La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo l’AUC o la Cmax. Inoltre, la clearance della creatinina ( 74 ml/min ), la percentuale di farmaco trovata immodificata nelle urine ( 0-24 ore, 22% ) e le stime della clearance renale del Fluconazolo ( 0.124 ml/min/kg ) per gli anziani sono risultate generalmente più basse di quelle dei volontari più giovani.

Pertanto, l’alterazione del comportamento del Fluconazolo nell’organismo dei pazienti anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalità renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.

Mettendo su un grafico, per ogni soggetto trattato, i valori dell’emivita verso la clearance della creatinina e confrontando con la curva emivita prevista-clearance della creatinina derivata da soggetti normali e da soggetti con vari gradi di insufficienza renale, si è dimostrato che 21 dei 22 soggetti cadevano all’interno del 95% dell’intervallo di confidenza della curva emivita prevista-clearance della creatinina. Questi risultati sono in linea con l’ipotesi che i più alti parametri di farmacocinetica osservati nei soggetti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso maschile sono dovuti alla diminuzione della funzionalità renale dovuta all’età.

Posologia e modo di somministrazione

La dose giornaliera di Diflucan ( Fluconazolo ) deve essere basata sulla natura e gravità dell'infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidiasi vaginale risponde alla dose singola.

La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple dovrebbe proseguire fino a quando i parametri clinici ed i test di laboratorio non indicano che l'infezione micotica attiva è risolta. Un periodo inadeguato di trattamento può portare alla recidiva dell'infezione attiva.

I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive.

Uso negli adulti

Criptococcosi

Per le patologie gravi che possono mettere in pericolo la vita del paziente, inclusa la meningite criptococcica, la dose usuale è di 400 mg in unica somministrazione giornaliera in prima giornata. Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose può essere aumentata a 400 mg/die. Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica è di 6 8 settimane. Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti affetti da AIDS, il Diflucan può essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al dì, dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed è diventato negativo all'esame colturale.

Candidiasi sistemiche

Per la candidemia, la candidiasi disseminata ed altre infezioni invasive da candida la dose usuale è di 400 mg in prima giornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die.
A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose può essere aumentata a 400 mg/die. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.

Candidiasi delle mucose

Per la candidiasi orofaringea, inclusi i pazienti immunocompromessi, la dose usuale è di 50-100 mg una volta al dì per 7 14 giorni. Se necessario, nei pazienti gravemente immunodepressi, il trattamento può essere proseguito per periodi più lunghi.
Per la candidiasi orale atrofica nei portatori di protesi dentale, la dose normale è di 50 mg una volta al dì per 14 giorni. In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del cavo orale e della protesi.

Per le altre infezioni da candida localizzate ( ad eccezione della candidiasi genitale ), quali esofagite, candiduria, infezioni broncopolmonari non-invasive, candidiasi mucocutanee, ecc., la dose usuale efficace è di 50-100 mg al giorno, per 14 30 giorni.
Per la prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea nei pazienti con AIDS, dopo che il paziente è stato sottoposto a un intero ciclo di terapia primaria, Diflucan può essere somministrato a un dosaggio di 150 mg una volta a settimana.

Candidiasi genitale

Per il trattamento della candidiasi vaginale, somministrare una singola dose orale da 150 mg per un solo giorno di terapia. Per ridurre l'incidenza delle recidive della candidiasi vaginale si può assumere una dose da 150 mg di Fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi. Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione più frequente. Per la balanite da Candida il dosaggio è di 150 mg in unica somministrazione orale.

Dermatomicosi

Per le dermatomicosi, incluse tinea pedis, corporis, cruris, pityriasis versicolor e le infezioni cutanee da Candida, la dose usuale è di 50-100 mg al dì in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia. La tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane.

Micosi endemiche profonde

Per le infezioni micotiche endemiche profonde il farmaco deve essere somministrato in base al tipo di infezione: coccidioidomicosi: 200-400 mg per 11-24 mesi; paracoccidioidomicosi: 200-400 mg per 2-17 mesi; sporotricosi: 200-400 mg per 1 - 16 mesi; istoplasmosi: 200-400 mg per 3-17 mesi.

Micosi nei pazienti immunocompromessi

Per la prevenzione della candidiasi la dose raccomandata di Diflucan è di 50-400 mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di sviluppare l'infezione micotica. Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che possono sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato è di 400 mg in dose singola. La somministrazione di Diflucan dovrà iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avrà raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm³.

Uso nei bambini

Come per le infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Diflucan si somministra in dose singola giornaliera.

Bambini di età superiore alle quattro settimane di vita: La dose raccomandata per la candidiasi delle mucose è di 3 mg/kg/die. Una dose di carico pari a 6 mg/kg/die può essere usata il primo giorno per raggiungere più rapidamente lo steady-state. Per il trattamento della candidiasi sistemica e delle infezioni criptococciche, la dose raccomandata è di 6-12 mg/kg/die, in funzione della gravità della patologia.
Per la profilassi di infezioni fungine nei pazienti immunocompromessi considerati a rischio a causa della neutropenia provocata da chemioterapia citotossica o radioterapia, il dosaggio raccomandato è di 3-12 mg/kg/die in funzione dell’estensione e della durata della neutropenia indotta.
Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Bambini entro le prime quattro settimane di vita: I neonati eliminano il Fluconazolo più lentamente. Nelle prime due settimane di vita bisogna usare lo stesso dosaggio in mg/kg dei bambini delle altre fasce di età, ma la somministrazione deve avvenire ogni 72 ore. Durante la terza e la quarta settimana di vita si deve somministrare lo stesso dosaggio ogni 48 ore. Nei neonati a termine ci sono pochi dati di farmacocinetica a supporto di questa posologia.

Nei neonati entro le prime due settimane di vita non bisogna superare il dosaggio di 12 mg/kg ogni 72 ore, mentre in quelli tra la terza e la quarta settimana di vita non si deve superare la dose di 12 mg/kg ogni 48 ore.
La farmacocinetica del Fluconazolo nei bambini con insufficienza renale non è stata studiata.

Uso negli anziani

Se non c'è evidenza di compromissione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato. Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale ( clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min ), il dosaggio deve essere regolato come indicato di seguito.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Il Fluconazolo viene eliminato immodificato principalmente attraverso le urine. Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose ( candidiasi vaginale ). Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale ( inclusi i bambini ), dovrà essere somministrata una dose iniziale di carico compresa tra 50 e 400 mg; successivamente, il dosaggio giornaliero ( a seconda dell’indicazione ) dovrà essere modificato in base alla clearance della creatinina ( ml/min ): clearance della creatinina maggiore di 50, dose raccomandata 100%; clearance della creatinina minore o uguale a 50 ( nessuna dialisi ), dose raccomandata 50%; clearance della creatinina con dialisi regolare, dose raccomandata 100% dopo ogni seduta di dialisi

Somministrazione

Diflucan può essere somministrato sia per via orale che per via endovenosa mediante infusione la cui velocità non deve essere superiore a 10 ml/minuto, mentre la scelta della via di somministrazione dipenderà dalle condizioni cliniche del paziente.
Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare il dosaggio giornaliero.

Controindicazioni

Il Fluconazolo non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti o ai composti azolici correlati.
La somministrazione concomitante di Terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con Fluconazolo a dosi multiple maggiore o uguale a 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple.
La somministrazione concomitante di altri farmaci che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite l’enzima CYP3A4, come Cisapride, Astemizolo, Pimozide e Chinidina, è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con Fluconazolo.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Il Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Il Fluconazolo è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al Fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l'età del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento.
I pazienti che nel corso della terapia con Fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi. Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con Fluconazolo dovrà essere sospesa.

In corso di terapia con Fluconazolo si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; i pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora in un paziente in terapia con Fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al farmaco, il trattamento con questo agente dovrà essere interrotto.
I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con Fluconazolo dovrà essere sospeso qualora si manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme.

La somministrazione concomitante di Fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e Terfenadina deve essere attentamente monitorata. Come con altri azoli, in rari casi è stata segnalata anafilassi.

Alcuni azoli, incluso il Fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma ( ECG ). Durante la fase successiva alla commercializzazione del prodotto, nei pazienti che assumevano Fluconazolo si sono raramente presentati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo. Il Fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia.

Il Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Il Fluconazolo inibisce potentemente il citocromo CYP2C9 e inibisce moderatamente il citocromo CYP3A4.
I pazienti trattati con Fluconazolo in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9 e il CYP3A4 devono essere monitorati.

Le capsule di Diflucan contengono lattosio, quindi non sono adatte per i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio / galattosio.

La polvere per sospensione orale di Diflucan contiene 2.88 g di saccarosio per 50 mg/5 ml, quindi non è adatta per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio / galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Gravidanza e allattamento

a) Gravidanza: I dati risultanti da diverse centinaia di donne incinte trattate con dosaggi standard di Fluconazolo ( inferiore a 200 mg/die ), somministrati in dosi singole o ripetute nel corso del primo trimestre, non hanno mostrato effetti indesiderati a carico del feto.

Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di Fluconazolo ( 400-800 mg/die ) per coccidioidomicosi per un periodo di 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple. Il rapporto tra l’uso del Fluconazolo e tali eventi non è chiaro.
Studi negli animali hanno mostrato effetti teratogeni.

L’uso del prodotto durante la gravidanza deve comunque essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili.

b)Allattamento: I livelli di Fluconazolo raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l’uso del prodotto durante l’allattamento.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Se si guidano veicoli o si azionano macchinari, bisogna tenere in considerazione che occasionalmente possono verificarsi capogiri o convulsioni.

Effetti indesiderati

Il Fluconazolo è generalmente ben tollerato. In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l’AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalità epatica, renale o ematologica durante trattamento con Fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti.

Durante il trattamento con Fluconazolo sono stati osservati e segnalati i seguenti effetti indesiderati, con le seguenti frequenze: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ); comune ( da maggiore o uguale a 1/100 a minore di 1/10 ); non-comune ( maggiore o uguale a 1/1000, minore di 1/100 ); raro ( maggiore o uguale a 1/10000, minore di 1/1000 ); molto raro ( maggiore di 1/10000 ), non-nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili ).

Patologie del sistema emolinfopoietico:Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia;

Disturbi del sistema immunitario:Raro: anafilassi;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Non-comune: iperpotassiemia; Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia;

Disturbi psichiatrici: Non-comune: insonnia, sonnolenza;

Patologie del sistema nervoso: Comune: cefalea; Non-comune: convulsioni, capogiri, parestesia, alterazione del gusto; Raro: tremore;

Patologie dell’orecchio e del labirinto: Non-comune: vertigine;

Patologie cardiache: Raro: torsioni di punta, prolungamento del QT;

Patologie gastrointestinali: Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito; Non-comuni: dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci;

Patologie epatobiliari: Comune: aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica; Non-comuni: colestasi, ittero, aumento della birilubina; Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare;

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: rash; Non-comuni: prurito, orticaria, aumento della sudorazione, eruzione; Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematosa generalizzata acuta, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia;

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Non-comune: mialgia;

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non-comune: fatica, malessere, astenia, febbre.

Popolazione pediatrica

La tipologia e l’incidenza degli effetti indesiderati e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Interazioni

L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato:

Cisapride - Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di Fluconazolo e Cisapride. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di Fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di Cisapride quattro volte al giorno porta a un aumento significativo dei livelli plasmatici di Cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione contemporanea di Cisapride e Fluconazolo è controindicata.

Terfenadina - In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell’intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e Terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di Fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi giornaliere di Fluconazolo pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di Fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della Terfenadina nel caso di somministrazione concomitante. L’uso concomitante di Fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e Terfenadina è controindicato. La somministrazione concomitante di Fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e Terfenadina deve essere attentamente monitorata.

Astemizolo - L’uso concomitante di Fluconazolo e Astemizolo può ridurre la clearance dell’Astemizolo. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche dell’Astemizolo possono portare a un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e Astemizolo è controindicata.

Pimozide - Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di Fluconazolo e Pimozide può determinare l’inibizione del metabolismo della Pimozide. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche possono portare a un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e Pimozide è controindicata.

L’uso concomitante dei seguenti medicinali non è raccomandato:

Eritromicina - L’uso concomitante di Fluconazolo ed Eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità ( prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta ) e quindi di morte cardiaca improvvisa. L’uso di questi due farmaci in associazione deve pertanto essere evitato.

L’uso concomitante dei seguenti medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici:

Effetti di altri medicinali sul Fluconazolo

Idroclorotiazide - Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani che assumevano il Fluconazolo, la co-somministrazione di dosi multiple di Idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del Fluconazolo. Un effetto di questa entità, non richiede una modificazione del regime posologico del Fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici; tuttavia il medico dovrà tenere conto di questa eventualità.

Rifampicina - La somministrazione concomitante di Fluconazolo e Rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC e una riduzione del 20% dell'emivita del Fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente Rifampicina, dovrà essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di Fluconazolo.

Effetti del Fluconazolo su altri medicinali

Il Fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 ( CYP ) e un moderato inibitore dell’isoenzima CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate riportate qui di seguito, esiste il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 somministrati in associazione al Fluconazolo. Bisogna quindi usare molta cautela nel prescrivere queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L’effetto inibente del Fluconazolo sull’enzima permane 4-5 giorni dopo l’interruzione del trattamento, a causa della lunga emivita del Fluconazolo.

Alfentanil - Uno studio ha evidenziato una riduzione della clearance e del volume di distribuzione nonché il prolungamento del t½ dell’Alfentanil a seguito di trattamento concomitante con il Fluconazolo. Un possibile meccanismo d’azione è l’inibizione del CYP3A4 da parte del Fluconazolo. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico dell’Alfentanil.

Amitriptilina, Nortriptilina - Il Fluconazolo aumenta l’effetto dell’Amitriptilina e della Nortriptilina. La 5-Nortriptilina e/o la S-Amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, il dosaggio dell’Amitriptilina / Nortriptilina deve essere aggiustato.

Anfotericina B - La somministrazione concomitante di Fluconazolo e Anfotericina B nei topi normali infetti e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da Candida albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due farmaci nelle infezioni sistemiche da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti - Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il Fluconazolo ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina ( 12% ) in seguito alla somministrazione di Warfarin. Nell’esperienza post-marketing, come per altri antimicotici triazolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento ( contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena ) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di Fluconazolo e Warfarin. Viene consigliato pertanto un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici. Potrebbe anche risultare necessario un aggiustamento posologico del Warfarin.

Azitromicina - Uno studio in aperto, crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di Azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di Fluconazolo così come gli effetti del Fluconazolo sulla farmacocinetica dell’Azitromicina. Non c’è stata interazione significativa tra il Fluconazolo e l’Azitromicina.

Benzodiazepine ( effetto rapido ) - A seguito della somministrazione concomitante di Midazolam per via orale e di Fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di Midazolam ed effetti psicomotori. L’effetto sul Midazolam sembra essere più pronunciato a seguito di somministrazione orale di Fluconazolo rispetto al Fluconazolo somministrato per via endovenosa. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con Fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.
Il Fluconazolo aumenta l’AUC del Triazolam ( dose singola ) di circa il 50%, la Cmax del 20-32% e incrementa il t½ del 25-50% a causa dell’inibizione del metabolismo del Triazolam. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico del Triazolam.

Carbamazepina - Il Fluconazolo inibisce il metabolismo della Carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di Carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della Carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti al dosaggio della Carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell’effetto delle concentrazioni.

Calcioantagonisti - Alcuni calcioantagonisti della Diidropiridina ( Nifedipina, Isradipina, Amlodipina e Felodipina ) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il Fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica dei calcioantagonisti. Viene consigliato un monitoraggio frequente degli eventi avversi.

Celecoxib - Durante il trattamento concomitante con Fluconazolo ( 200 mg/die ) e Celecoxib ( 200 mg ), la Cmax e l’AUC del Celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione al Fluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose di Celecoxib.

Ciclosporina - Il Fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della Ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo il dosaggio della Ciclosporina in base alla concentrazione della Ciclosporina stessa.

Ciclofosfamide
- Il trattamento concomitante con Ciclofosfamide e Fluconazolo determina un aumento della birilubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di birilubina e creatinina.

Fentanil - E’ stato segnalato un caso fatale di possibile interazione tra Fentanil e Fluconazolo. Secondo l’autore il paziente è morto per intossicazione da Fentanil. Inoltre, in uno studio cross-over randomizzato con dodici volontari sani, è risultato che il Fluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione del Fentanil. Elevate concentrazioni di Fentanil possono portare a depressione respiratoria.

Alofantrina - Il Fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di Alofantrina a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi - Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il Fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come Atorvastatina e Simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come la Fluvastatina. Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia necessaria, si deve tenere sotto controllo il paziente perché potrebbero comparire sintomi di miopatia e rabdomiolisi, e si deve monitorare la creatinina chinasi. La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si riscontra un notevole aumento della creatinina chinasi oppure se vengono diagnosticate o sospettate miopatia o rabdiomiolisi.

Losartan - Il Fluconazolo inibisce il metabolismo del Losartan rispetto al suo metabolita attivo ( E-31 74 ), il quale è alla base di gran parte dell’attività antagonista con i recettori dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con Losartan. Bisogna sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.

Metadone - Il Fluconazolo può potenziare le concentrazioni sieriche del Metadone. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento posologico del Metadone.

Farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) - La Cmax e l’AUC del Flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% quando è stato somministrato in associazione al Fluconazolo, rispetto alla somministrazione del Flurbiprofene da solo. Analogamente, la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-Ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82%, quando il Fluconazolo è stato somministrato in associazione all’Ibuprofene racemico ( 400 mg ) rispetto alla somministrazione dell’Ibuprofene racemico da solo.
Anche se non sono stati condotti studi specifici, il Fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 ( es Naprossene, Lornoxicam, Meloxicam, Diclofenac ). Viene consigliato un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio dei FANS.

Contraccettivi orali - Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di Fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con Fluconazolo 50 mg, laddove le AUC dell'Etinilestradiolo e del Levonorgestrel nel gruppo che assumeva Fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. Pertanto, l'impiego di dosi multiple di Fluconazolo a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.

Fenitoina - Il Fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della Fenitoina. Nel caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche della Fenitoina per evitare tossicità da Fenitoina.

Prednisone - E’ stato segnalato il caso di un paziente trapiantato al fegato in trattamento con Prednisone che ha sviluppato insufficienza adrenocorticale acuta, dopo interruzione di una terapia di tre mesi con il Fluconazolo. L’interruzione del Fluconazolo ha presumibilmente determinato un potenziamento dell’attività del CYP3A4, che ha portato a un aumento del metabolismo del Prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con Fluconazolo e Prednisone devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di insufficienza adrenocorticale dopo interruzione del Fluconazolo.

Rifabutina - Il Fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della Rifabutina, determinando un aumento dell’AUC della Rifabutina fino all’80%. Nei pazienti in terapia concomitante con Fluconazolo e Rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità della Rifabutina.

Saquinavir - Il Fluconazolo aumenta l’AUC del Saquinavir di circa il 50%, la Cmax di circa il 55% e riduce la clearance del Saquinavir di circa il 50%, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del Saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della P-glicoproteina. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio del Saquinavir.

Sirolimus - Il Fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del Sirolimus, inibendo presumibilmente il metabolismo del Sirolimus attraverso il CYP3A4 e la P-glicoproteina. I due farmaci possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose del Sirolimus, in base alle analisi delle concentrazioni e degli effetti.

Sulfoniluree - Il Fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale ( Clorpropamide, Glibenclamide, Glipizide e Tolbutamide ). Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un’adeguata riduzione del dosaggio della sulfonilurea.

Tacrolimus - Il Fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche del Tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del Tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono stati riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa del Tacrolimus. Gli aumenti dei livelli del Tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio del Tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto in base alle concentrazioni del Tacrolimus stesso.

Teofillina - Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di Fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della Teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di Teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla Teofillina devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente il Fluconazolo e la terapia dovrà essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi.

Vinca alcaloidi - Anche se non sono stati condotti studi specifici, il Fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici dei Vinca alcaloidi ( es. Vincristina e Vinblastina ), determinando neurotossicità, il che è possibile a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4.

Vitamina A - In un caso segnalato su un paziente in terapia concomitante con acido tutto trans-retinoico ( una forma acida della vitamina A ) e Fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo l’interruzione del trattamento con Fluconazolo. I due farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione l’incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale.

Zidovudina - Il Fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della Zidovudina rispettivamente dell’85% e del 75%, a causa di una riduzione di circa il 45% della clearance della Zidovudina. Analogamente, l’emivita della Zidovudina si è prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con il Fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla Zidovudina. Si può inoltre considerare la possibilità di una riduzione delle dosi di Zidovudina.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative durante la somministrazione contemporanea di Fluconazolo e alimenti, Cimetidina o antiacidi. Inoltre in pazienti sottoposti ad irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del Fluconazolo.

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il Fluconazolo e contemporaneamente sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico. In caso di accidentale sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico ( con un'adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica ).
Il Fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%. ( Xagena_2010 )

Fonte: Scheda tecnica di Diflucan, 2010



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