Antimicotici: Nizoral a base di Ketoconazolo per il trattamento delle micosi superficiali e sistemiche


Nizoral ( Ketoconazolo ) è un antimicotico ad ampio spettro per il trattamento orale delle micosi superficiali e sistemiche.

Il farmaco interferisce con la biosintesi dell'ergosterolo di membrana dei miceti, alterandone le funzioni cellulari in modo da permetterne la distruzione ad opera dei leucociti. Tale meccanismo è selettivo e non interessa le cellule dell'ospite.

Il Ketoconazolo è efficace nelle micosi sistemiche, quali candidiasi sistemica, paracoccidioidomicosi, coccidioidomicosi, istoplasmosi, ecc.; trattamento profilattico dei pazienti con immunità ridotta rispetto alle infezioni micotiche, quali i pazienti sotto trattamento intensivo con citostatici, o che abbiano subito un trapianto di organo, o nei gravi ustionati; infezioni della pelle ( quali tinea cruris, corporis, pedis ) e delle mucose causate da dermatofiti e/o da lieviti, di particolare estensione o gravità oppure che non abbiano risposto ad altro trattamento.

Proprietà farmacocinetiche

Valori di picco plasmatico medio di circa 3.5 mg/ml si raggiungono nell'arco delle 2 ore successive alla somministrazione di una singola dose di 200 mg di Ketoconazolo assunta con il pasto.
L'eliminazione plasmatica è di tipo bifasico con un' emivita di 2 ore durante le prime 10 ore e di 8 ore successivamente.

Il Ketoconazolo, dopo assorbimento nel tratto gastrointestinale, viene trasformato in numerosi metaboliti inattivi. Le principali vie di degradazione metabolica sono l'ossidazione e la degradazione degli anelli imidazolici e piperazinici, la O-dealchilazione ossidativa e l'idrossilazione aromatica. Circa il 13% della dose viene eliminato con le urine, di cui il 2-4% come farmaco immodificato. La principale via di eliminazione è quella biliare.

Negli studi in vitro, il 99% di farmaco si lega alle proteine plasmatiche, in particolare ed in maggior misura all'albumina.

Solo una quota trascurabile di Ketoconazolo raggiunge il liquido cerebro-spinale.

Il Ketoconazolo è una sostanza debolmente bibasica, pertanto richiede un ambiente acido per la dissoluzione e l'assorbimento.

Posologia

Adulti: 1 compressa di Nizoral ( = 200 mg ) al giorno ai pasti. In caso di vulvovaginiti da Candida assumere 2 compresse ( = 400 mg ) in un`unica presa ai pasti;
Bambini: 1/4 dicompressa ( = 50 mg ) o 1/2 compressa ( = 100 mg ) al giorno, secondo il peso corporeo ( le dosi consigliate vanno da 3 a 6 mg/Kg di peso corporeo al giorno ), ai pasti o disciolte nel pastoabituale.

Occorre proseguire il trattamento senza interruzione fino ad una settimana dopo la scomparsa dei sintomi e/o fino a quando tutte le colture di controllo si siano negativizzate. In caso di vulvovaginite da Candida il trattamento avrà la durata di 5 giorni.

Controindicazioni

Nizoral è controindicato nei casi di ipersensibilità individuale accertata verso il prodotto, stato di insufficienza epatica, epatiti acute e croniche. Il farmaco non deve essere somministrato in gravidanza né durante l`allattamento. La sicurezza d`impiego del prodotto nei bambini sotto i 2 anni e` stata documentata solo in un ristretto numero di casi.

Effetti indesiderati

Sono stati segnalati ittero ed altri segni di danno epatico anche gravi con Nizoral. Altri effetti riscontrati: nausea e vomito, dolori addominali, prurito, cefalea, vertigini, sonnolenza, febbre, brividi, fotofobia, diarrea, parestesia, trombocitopenia, esantema, bruciore agli occhi, aumento dei livelli enzimatici del siero, reazioni da ipersensibilità compresa l`orticaria e, in rari casi, alopecia e anafilassi dopo la prima somministrazione.
Inoltre in rarissimi casi e a dosaggi molto elevati sono stati osservati ginecomastia ed oligospermia.
E` stata osservata una riduzione transitoria dei livelli plasmatici di testosterone dopo somministrazione di Nizoral alla dose di 200 mg/die con ripristino dei valori plasmatici normali nell`arco delle 24 ore successive al trattamento.
Durante terapie a lungo termine non sono state osservate alterazioni dei livelli plasmatici di testosterone.
Durante il trattamento con Nizoral si possono raramente verificare casi di epatite molto probabilmente di tipo idiosincrasico e con una probabilità di 1/12.000 casi. Inoltre tali casi si sono manifestati in pazienti con una storia pregressa di sofferenza epatica o di allergia da farmaco. Si tratta comunque di fenomeni reversibili alla sospensione del trattamento.

Precauzioni d’uso

Durante il trattamento con Nizoral, soprattutto in soggetti di età superiore ai 50 anni, sono stati riscontrati segni di danno epatico talora grave confermato in un certo numero di casi dall`esame bioptico e caratterizzato dall` innalzamento dei livelli enzimatici delsiero. Data la possibilità di insorgenza di una epatite idiosincrasica è necessario quindi interrompere immediatamente la terapia con Nizoral allorquando i pazienti sviluppino segni indicativi di una reazione epatica quali innalzamento delle transaminasi, nausea, astenia accompagnata da feci ipocromiche, urine di colore scuro o ittero. Pertanto i pazienti sottoposti a terapia di lunga durata con Nizoral debbono periodicamente effettuare controlli della funzionalità epatica e dei livelli enzimatici del siero particolarmente nei casi di pregressa malattia epatica.
In studi su volontari il farmaco somministrato alla dose di 400 mg al giorno ha ridotto la risposta del cortisolo alla stimolazione con ACTH ( ormone adrenocorticotropo ). Pertanto la funzionalità surrenale deve essere monitorata in pazienti con insufficienza surrenale o con funzione surrenalica ridotta e in coloro che sono stati sottoposti, per esempio, ad interventi chirurgici maggiori o che sono in terapia intensiva.

Avvertenze speciali Dovrebbero usare cautela quei pazienti la cui attività richiede vigilanza nel caso in cui si manifestassero vertigini o sonnolenza durante la terapia.

Interazioni

E’ opportuno non impiegare Ketoconazolo nei pazienti trattati, specie per lungo tempo, con farmaci epatotossici ( es: Griseofulvina [ Fulcin ] ) se non dopo aver verificato lo stato della funzionalità epatica.

La dose quotidiana va assunta durante i pasti.

Poichè l`assorbimento di Nizoral dipende dall`acidità gastrica occorre evitare la somministrazione contemporanea di anticolinergici, antiacidi e bloccanti dei recettori H2 . Se l`associazione non può essere evitata, questi farmaci vanno assunti almeno 2 ore dopo

La somministrazione contemporanea di Rifampicina ( Rifadin ) o Isoniazide ( Nicozid ) con Ketoconazolo riduce le concentrazioni plasmatiche di quest`ultimo. Questi farmaci pertanto non devono essere somministrati contemporaneamente al Ketoconazolo.

Il Ketoconazolo può inibire alcune ossidasi epatiche e quindi ridurre l`eliminazione di alcuni farmaci somministrati contemporaneamente, il cui metabolismo dipende da questi enzimi. Un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali farmaci, impiegati contemporaneamente al Ketoconazolo, è stato messo in relazione ad un aumento dei loro effetti collaterali. A tale proposito sono noti esempi di interazioni di rilievo con: Ciclosporina A ( Sandimmun Neoral ), anticoagulanti, Terfenadina ( Allerzil ), Metilprednisolone ( Medrol ) e probabilmente Busulfan ( Busilvex ). Nel caso si ritenga indispensabile la concomitante somministrazione di Ketoconazolo con Ciclosporina A, anticoagulanti, Metilprednosolone e Busulfan, sarà opportuno ridurre il dosaggio di questi ultimi, eventualmente sulla base del monitoraggio delle concentrazioni ematiche; mentre la Terfenadina non deve essere somministrata a pazienti in trattamento con Nizoral.

Sono stati riferiti eccezionalmente casi di reazione all`alcol simile a quella da Disulfiram ( Antabuse ) ( congestione, rash, nausea, cefalea, ecc ) regredita completamente in alcune ore.

Viene raccomandato anche il monitoraggio del paziente, in caso di somministrazione contemporanea di Ketoconazolo e Fenitoina ( Dintoina ), potendo tale associazione alterare il metabolismo dell`una o di entrambe le sostanze.

Gravidanza ed allattamento

Il Ketoconazolo ha dimostrato in un modello murino effetti teratogeni ed embriotossici alle dosi più elevate.
Il farmaco non deve essere somministrato in gravidanza e durante l'allattamento dato che il Ketoconazolo viene eliminato con il latte materno. ( Xagena_2008 )



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